藍伯-伊頓肌無力症候群

Lambert–Eaton 症候群
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Lambert–Eaton 症候群是種突觸神經細胞減少乙醯膽鹼釋放的疾病。自身抗體直接針對電壓門控鈣離子通道(圖上3),干擾正常乙醯膽鹼釋放時所需之鈣離子流入。
相較於重症肌無力是由於自身抗體針對突觸乙醯膽鹼受體所造成的疾病(圖上6)。
A: 突觸前神經細胞 B:突觸間隙C: 突觸後神經細胞
1.含有神經傳導物質突觸小泡
2.細胞骨架
3.鈣離子通道
4.神經傳遞物質回收
5.神經傳遞物質回收幫浦
6.神經傳遞物質受體
分类和外部资源
醫學專科 神經學
ICD-10 G73.1
ICD-9-CM 358.1
DiseasesDB 4030
MedlinePlus 000710
eMedicine neuro/181 emerg/292
MeSH D015624


Lambert–Eaton 症候群 (簡稱LEMS, 又叫做Lambert–Eaton 肌無力症候群, 或 Eaton–Lambert 症候群) Lambert–Eaton 症候群是種突觸神經細胞減少乙醯膽鹼釋放的疾病。自身抗體針對電壓門控鈣離子通道(右圖3)干擾正常乙醯膽鹼釋放至神經肌肉接點時所需之鈣離子流入,導致神經傳遞訊號傳遞不良進而使神經以及肌肉之異常。研究一致顯示大約有一半的LEMS病例和惡性腫瘤有關連性[1],主要是小細胞肺癌,此種LEMS也被認為是一種腫瘤伴隨症候群[2]

病理生理學

在正常行使功能的神經肌肉時,由脊髓神經衝動傳遞至神經元,在神經元終端的神經肌肉接點神經動作電位開啟電壓門控鈣離子通道使鈣離子流入促使突觸小泡向細胞膜融合。突觸小泡中含有乙醯膽鹼,釋放後進入突觸間隙結合乙醯膽鹼受體進而使肌肉收縮。
然而在LEMS中,自身抗體針對電壓門控鈣離子通道,干擾了正常的鈣離子流入神經細胞的過程,導致乙醯膽鹼無法正常由突觸小泡中釋出[3]。而在神經肌肉接點中大於95%電壓門控鈣離子通道中是P/Q-類電壓門控鈣離子通道,可能為LEMS之自身抗體主要的免疫標的[4][5]

流行病學

研究一致顯示大約有50%的LEMS病例和惡性腫瘤相關,主要為小細胞肺癌[1]。但在小細胞肺癌患者中有LEMS者盛行率與發生率大約3%[6]真正的發生率仍未知,但發生較重症肌無力低。

在荷蘭的一項研究在9年的期間170萬居民中有220例重症肌無力和10例的LEMS,每年每百萬人口LEMS發生率0.48盛行率2.32[7]。 。

其他腫瘤和LEMS相關者為淋巴瘤,特別是霍金奇淋巴瘤[8]。在同時並有LEMS和小細胞肺癌的病人中約11%的比例亦有其他自體免疫疾病例如第一型糖尿病甲狀腺疾病[9]

症狀與體徵

單純自體免疫類型和有腫瘤伴隨症候群類之LEMS有相似的症狀[10],但前者較早發且神經症狀的進程也較慢[11]

大多數LEMS病人有緩慢發展的近端肌肉無力,尤其是腿部,這特徵出現在所有病人的疾病中某個進程。

相較於重症肌無力:

1.重症肌無力起始症狀主要是眼部無力,LEMS主要是肢端無力

2.重症肌無力之肌肉無力發展為頭尾(craniocaudal)向,LEMS為尾頭向[12]

3.重症肌無力之肌肉無力在肌肉最大等長收縮後不會有短暫的恢復,LEMS會短暫恢復肌力

深部反射通常減弱或消失。口乾是最常出現的自主神經症狀,在男性常見勃起異常[13]。眼部症狀特別是眼瞼下垂以及複視,但非主要疾病特徵。呼吸肌肉無力較常見於疾病進程的晚期[14]


診斷

LEMS的診斷通常由存在對電壓門控鈣離子通道(voltage-gated calcium channel, VGCC英语Voltage-dependent calcium channel )之自體抗體存在與否以及神經生理檢查來確立。

VGCC英语Voltage-dependent calcium channel抗體測試

LEMS病人中約80到95%存在對抗P/Q-類 VGCC英语Voltage-dependent calcium channel抗體[15],因此高效價之抗體強烈暗示為LEMS,但仍需注意臨床上各種其他P/Q-類 VGCC抗體存在但非LEMS之情況。因低效價仍有可能在發生在惡性腫瘤肌萎縮性脊髓側索硬化症上[16],故單純抗體檢驗並不足以診斷。

神經生理檢查

在LEMS病人休息中肌肉的神經傳導測試中複合肌肉動作電位英语Compound muscle action potential(compound muscle action potential,CMAP)通常是降低的振幅,在較高頻率的重複神經刺激英语repetitive nerve stimulation(repetitive nerve stimulation ,RNS) )或是短暫(例如10秒)最大等長肌肉活動會讓動作電位產生明顯的增加振幅。這種在高頻率(10-50赫茲)刺激而增加CMAP振幅的情況稱作活動後促進(postactivation facilitation),而在短暫的等長肌肉運動而增加CMAP英语Compound muscle action potential振幅的情況稱作運動後促進(postexercise facilitation)。在LEMS病人中在重複神經刺激或等長肌肉收縮後刺激鈣離子流入神經細胞內,因此會有CMAP英语Compound muscle action potential振幅上升[1]和短期的肌肉無力消失。另外在單纖維肌電圖亦有顯著的抖動(jitter)增加和可由更高的放電頻率而改善的傳遞阻滯。

美國神經肌病與電學診斷學會出版的系統性回顧和臨床實踐參考中建議:

藉由重複神經刺激的LEMS實驗室診斷是由相較於運動前的基準值在進行可重複性的運動後CMAP英语Compound muscle action potential振幅至少有100%增加[17]

治療

惡性腫瘤治療

積極的尋找潛在性的惡性腫瘤,除去或治療使對抗腫瘤之自身抗體生成減少。

症狀治療

通常在治療惡性腫瘤後症狀依然沒有改善時執行。

抑制電壓閘門鉀離子通道和增加乙醯膽鹼釋放[18]。是第一個治療LEMS的藥劑,但由於腎毒性和骨髓抑制而限制了使用性。

抑制電壓閘門鉀離子通道開啟,延長神經終端細胞膜去極化時間,進而延長鈣離子進入時間,促使乙醯膽鹼釋放增加[19]。此藥已在歐盟上市稱 Amifampridine phosphate,商品名Firdapse,但仍未經過美國FDA核可。

減少乙醯膽鹼分解,因此增加存在突觸間隙之乙醯膽鹼量與可利用的乙醯膽鹼受體結合。Pyridostigmine英语Pyridostigmine有較好的耐受性,但單獨使用效果有限,故常和上兩種藥劑合用。

免疫療法

通常在症狀治療後依然沒有改善時執行

一種非特定免疫調節療法,已經在重症肌無力等抗體中介疾病中證明有效。一些小型研究顯示在LEMS可減少 VGCC英语Voltage-dependent calcium channel和臨床症狀上的進步[20]

當症狀治療無法有明顯改善時可以使用免疫抑制劑。小型研究和案例報告中講述了單獨Prednisone  [21]或其和Azathioprine血漿置換英语Plasmapheresis[22]並用的功效。

單獨使用反應並沒有如重症肌無力快,且效果短暫,因自體抗體依然持續生成,故需重複治療。因此合併使用口服免疫抑制劑為較有效的方法[23]

引用

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