Linezolid

Linezolid
skeletna formula
model kroglic in paličic
Sistematično (IUPAC) ime
(S)-N-({3-[3-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolidin-5-il}metil)acetamid
Klinični podatki
Licenčni podatki
Nosečnostna
kategorija
Način uporabei.v., p.o.
Legal status
Pravni status
  • S4 (Au), POM (VB), samo na recept (ZDA)
Farmakokinetični podatki
Biološka razpoložljivost~ 100 % (peroralno)
Vezava na beljakovinenizka (31 %)
Presnovajetrna (50–70 %, CYP ni vključen)
Razpolovni čas4,2–5,4 ure (krajši pri otrocih)
Izločanjeneledvično, skozi ledvice in z blatom
Identifikatorji
Številka CAS165800-03-3
Oznaka ATCJ01XX08 (WHO)
PubChemCID 441401
DrugBankAPRD01073
ChemSpider390139
Kemični podatki
FormulaC16H20FN3O4
Mol. masa337,346 g/mol

Linezolid je sintetični antibiotik, ki se uporablja pri hudih okužbah z grampozitivnimi bakterijami, odpornimi proti številnih drugim antibiotikom. Spada v skupino oksazolidinonov in je učinkovit proti večini grampozitivnih bakterij, ki povzročajo bolezni, vključno s streptokoki, proti vankomicinu odpornimi enterokoki (VRE) in proti meticilinu odpornim Staphylococcus aureus (MRSA).[1] Glavne indikacije linezolida so okužbe kože in mehkih tkiv ter pljučnice (zlasti bolnišnične), čeprav je čedalje pogostejša nenamenska uporaba za številne druge okužbe. Proizvajalec Pfizer ga je dal na tržišče pod različnimi zaščitenimi imeni: Zyvox (v ZDA, Avstraliji ...), Zyvoxid (v Evropi) in Zyvoxam (v Kanadi in Mehiki).

Učinkovina je bila odkrita v 90-ih, dovoljenje za promet pa je prejela leta 2000; linezolid je bil prvi oksazolidinonski antibiotik, prisoten na tržišču, in je zaenkrat še edini, čeprav so drugi v fazi razvoja. Je zaviralec sinteze beljakovin in na ta način zavira bakterijsko rast. Tak mehanizem izrabljajo številni antibiotiki, vendar kaže, da je mehanizem delovanja linezolida edinstven, značilen za oksazolidinone. Bakterijska odpornost proti linezolidu je zaenkrat redka.

Pri kratkotrajni uporabi je linezolid sorazmerno varna učinkovina; uporablja se lahko pri bolnikih vseh starosti in tudi pri bolnikih z okvarami ledvic ali jeter. Med neželene učinke pri kratkotrajni uporabi sodijo glavobol, driska, slabost. Pri dolgotrajnejši uporabi pa naj bi povzročal hude neželene učinke, kot sta zaviranje delovanja kostnega mozga in trombocitopenijo (znižanje števila krvnih ploščic); opisana neželena učinka se pojavljata zlasti pri več kot dvotedenskem dajanju. Če se aplikacija ne prekine, lahko povzroči periferno nevropatijo, ki je lahko tudi nepovratna, poškodbe vidnega živca in laktacidozo (kopičnje mlečne kisline) – ti neželeni učinki so posledica mitohondrijske toksičnosti.

Linezolid je precej drago zdravilo; en cikel zdravljenja lahko stane več tisoč evrov.[2] Vendar pa podatki kažejo, da je v primerjavi z drugimi antibiotiki stroškovno učinkovitejši,[3] predvsem zaradi možnosti prehoda z intravenskega dajanja na peroralno uporabo, ko je bolnik dovolj stabilen, in pri tem ni potrebno spreminjanje odmerka.

Zgodovina

Že od 50-ih let prešnjega stoletja je znano, da so oksazolidinoni zaviralci monoaminske oksidaze. Njihovo protimikrobno delovanje so odkrili v 70-ih.[4] Leta 1978 je družba DuPont patentirala niz oksazolidinonskih derivatov kot učinkovite spojine proti bakterijskim in glivičnim okužbam rastlin, leta 1984 pa so z novim patentom zaščitili njihovo uporabo pri bakterijskih okužbah pri sesalcih.[4][5] Leta 1987 so pri DuPontu predstavili podroben opis oksazolidinonov kot nove skupine antibiotikov s svojstvenim mehanizmom delovanja.[4][6] Zgodnje spojine so izkazale hepatotoksične učinke in nadaljnji razvoj se je zato zaustavil.[7]

Podjetje Pharmacia & Upjohn je v 90-ih začela s svojim raziskovanjem oksazolidinonov. Študije razmerja med strukturo in delovanjem so vodile do razvoja več podskupin oksazolidinonskih derivatov z različnimi varnostnimi profili in protimikrobno učinkovitostjo. Dve spojini sta postali kandidatki za učinkovino: eperezolid in linezolid.[8][9] V predkliničnih študijah sta potencialni učinkovini izkazovali podobno varnost in protimikrobno učinkovitost, zato sta obe prešli v fazo I kliničnih raziskav, da bi ugotovili razlike v farmakokinetiki.[7][10] Tako so ugotovili farmakoknetično prednost pri linezolidu zaradi potrebe po le dvakrat dnevni aplikaciji, medtem ko je bilo treba dajati eperezolin trikrat dnevno, da so dosegli podobno izpostavljenost zdravilu. Zato je v nadaljnje raziskovanje prešel linezolid.[8] Ameriški Urad za prehrano in zdravila (FDA) je izdalo dovoljenje za trženje zdravila v ZDA 18. aprila 2000.[11] Zdravilo je nato dobilo dovoljenje za promet v Braziliji junija 2000,[12] v Veliki Britaniji januarja 2001,[9][13] na Japonskem in v Kanadi aprila 2001,[14][15][16] v Evropi ( v različnih mesecih leta 2001, odvisno od države),[17] in nato še v drugih dražvah latinske Amerike in Azije.[15]

Zaenkrat je linezolid edini oksazolidinonski antibioti na tržišču,[18] vendar so nekatere druge učinkovine v fazi razvoja, npr. posizolid (AZD2563),[19] ranbezolid (RBx 7644),[20] torezolid (TR-701)[18][21] in radezolid (RX-1741).[22]

Spekter delovanja

Linezolid je učinkovit proti vsem klinično pomembnim grampozitivnim bakterijam (le-te so obdane z debelim peptidoglikanskim slojem in so brez zunanje membrane), tudi proti Enterococcus faecium in Enterococcus faecalis (vključno s proti vankomicinu odpornimi enterokoki), Staphylococcus aureus (vključno s proti meticilinu odpornim Staphylococcus aureus, MRSA), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, alfahemolitičnim streptokokom, Listeria monocytogenes in korinebakterijam (slednje so med najobčutljivejšimi na linezolid z minimalno inhibitorno koncentracijo manj kot 0,5 mg/L).[1][5][23] V raziskavah in vitro izkazuje linezolid tudi visoko učinkovitost proti nekaterim mikobakterijam.[5] Podatki kažejo, da je zelo učinkovit proti bakterijam iz rodu nokardij, vendar avtorji zaradi visokih stroškov in potencialnih resnih neželenih učinkov priporočajo kombiniranje z drugimi antibiotiki oziroma uporabo v primerih, ko druge oblike antibiotičnega zdravljenja niso uspešne.[24]

Linezolid naj bi deloval bakteriostatično na večino bakterij (zavre njihovo rast in razmnoževanje, vendar jih ne ubije), proti streptokokom pa izkazuje tudi delno baktericidni učinek (jih ubije).[1][25] Nekateri avtorji navajajo, da se linezolid kljub bakteriostatičnemu učinku v raziskavah in vitro obnaša v in vivo razmerah kot baktericidni antibiotik, ker zavre proizvodnjo stafilokoknih in streptokoknih toksinov.[8] Izkazuje tudi postantibiotični učinek, ki za večino bakterij znaša eno uro. To pomeni, da je ta čas bakterijska rast zavrta, čeprav so v krvi koncentracije antibiotika zelo nizke.[26]

Gramnegativne bakterije

Linezolid nima klinično pomembnega učinka na večino gramnegativnih bakterij; na primer psevdomonasi in enterobakterije niso občutljive.[25] In vitro je učinkovit proti Pasteurella multocida,[1][27] Fusobacterium, Moraxella catarrhalis, Legionella, Bordetella, in Elizabethkingia meningoseptica in zmerno učinkovit (z minimalno inhibitorno koncentracijo 8 mg/L za 90 % sevov) proti Haemophilus influenzae.[25][28] Zaradi učinkovitega delovanja se je linezolid uporabljal kot zdravilo druge izbire pri zdravljenju okužb s Capnocytophaga.[29][30]

Primerljivi antibiotiki

Spekter delovanja linezolida proti grampozitivnim bakterijam je podoben kot pri glikopeptidnih antibiotikih (predvsem vankomicin, ki je dolgo veljal za standard v zdravljenju okužb z MRSA); pogoste so primerjave med linezolidom in vankomicinom.[26][31] Drugi primerljivi antibiotiki so teikoplanin (prav tako glikopeptidni antibiotik), kvinupristin/dalfopristin (kombinacija dveh streptograminov, neučinkovita proti E. faecalis)[7] in daptomicin (lipopeptid); nekateri so še v fazi razvoja, npr. ceftobiprol, dalbavancin in telavancin. Linezolid je edini, ki se lahko uporablja peroralno (z zaužitjem).[26] V prihodnosti bi lahko predstavljala oritavancin in iklaprim uporabni alternativni učinkovini za peroralno uporabo, vendar sta oba še v zgodnjih fazah kliničnega razvoja.[26]

Terapevtska uporaba

Glavna indikacija linezolida je zdravljenje hudih okužb z grampozitivnimi bakterijami, ki so odporne proti drugim antibiotikom; ne sme se uporabljati pri okužbah, ki so občutljive na antibiotike z ožjim spektrom delovanja, kot so penicilini in cefalosporini. Linezolid je tako v poljudnem tisku kot strokovnih člankih pogosto opisan kot rezervni antibiotik, torej antibiotik, se uporablja preudarno, da bakterije ne razvijejo odpornosti.[32][33]

V ZDA je Urad za prehrano in zdravila odobril naslednje indikacije: okužbe s proti vankomicinu odpornimi enterokoki, z invazijo bakterij v krvni obtok ali brez nje; bolnišnične pljučnice in zunajbolnišnične pljučnice, ki jih povzročata S. aureus ali S. pneumoniae; zapletene okužbe kože in kožnih struktur, ki jih povzročajo na linezolid občutljive bakterije, vključno z okužbami diabetičnega stopala, razen če pride pride do zapleta z osteomielitisom (okužba kostnine in kostnega mozga); druge okužbe kože ali mehkih tkiv, ki jih povzročata S. pyogenes ali S. aureus.[1] V Združenem kraljestvu so pljučnic in zapletene okužbe kože in kožnih struktur edine predpisane indikacije.[13] Po podatkih je linezolid varno in učinkovito zdravilo za uporabo pri otrocih in novorojenčkih, prav tako kot pri odraslih.[26] Enake indikacije ima zdravilo tudi v Sloveniji.[34]

Okužbe kože in mehkih tkiv

Obsežna metaanaliza randomiziranih nadzorovanih raziskav je pokazala, da je linezolid pri zdravljenju okužb kože in mehkih tkiv z grampozitivnimi bakterijami učinkovitejši kot glikopeptidni antibiotiki (npr. vankomicin ali teikoplanin) ali betalaktamski antibiotiki.[35] Manjše študije kažejo tudi na prednost pred teikoplaninom pri vseh hudih grampozitivnih okužbah.[36]

Pri zdravljenju diabetičnega stopala se je linezolid izkazal kot cenejši in učinkovitejši od vankomicina.[37] Leta 2004 je neslepa študija pokazala, da je linezolid nasploh enako učinkovit kot ampicilin/sulbaktam ali koamoksiklav in veliko učinkovitejši pri bolnikih z razjedami na stopalu in brez osteomielitisa, vendar je tudi pogostnost neželenih učinkov znatno večja.[38][39] Metaanaliza iz leta 2008, ki je upoštevala 18 randomiziranih nadzorovanih raziskav, pa je pokazala, da je zdravljenje z linezolidom neučinkovito v enakem obsegu kot pri drugih antibiotikih, ne glede na to, ali je pri bolniku prisoten osteomielitis.[40]

Nekateri avtorji dajejo prednost uporabi kombinacije cenejših in stroškovno učinkovitejših zdravil (na primer ko-trimoksazol in rifampicin ali klindamicin) pri okužbah kože in mehkih tkiv, če to omogoča občutljivost povzročitelja.[39][41]

Pljučnica

Pri zdravljenju pljučnice ni dokazov, da bi obstajale znatne razlike v uspešnosti zdravljenja z linezolidom, glikopeptidi ali ustreznimi betalaktamskimi antibiotiki.[35] Smernice za zdravljenje zunajbolnišnične pljučnice, ki sta jih razvila Ameriško torakalno združenje in Ameriško društvo za nalezljive bolezni, priporočajo linezolid kot rezervni antibiotik za primere, ko je MRSA dokazano povzročitelj bolezni ali če obstaja sum na MRSA na osnovi kliničnih znakov.[42] Smernice Britanskega torakalnega društva ne priporočajo linezolida kot zdravilo prvega izbora, temveč kot alternativo vankomicinu.[43] Linezolid je tudi sprejemljiva oblika zdravljenje zunajbolnišničnih pljučnic, ki jih povzročajo pnevmokoki, odporni proti penicilinom.[42]

Za bolnišnične pljučnice, povzročene z MRSA, ameriške smernice priporočajo kot zdravilo prvega izbora bodisi linezolid bodisi vankomicin.[44] Nekatere študije so pokazale, da ima linezolid pri zdravljenju bolnišničnih pljučnic prednost pred vankomicinom, zlasti pri z respiratorjem povezani pljučnici, povzročeni z MRSA, najbrž zato, ker linezolid prehaja v veliko večji meri v bronhialno tekočino kot vankomicin. Vendar so se porodila določena vprašanja v zvezi s temi študijami, ki postavljajo pod vprašaj rezultate, ki dajejo prednost linezolidu.[39] Vsekakor ima linezolid dve prednosti: biološko uporabnost (omogoča enostaven preklop na peroralno zdravljenje) in da je primeren tudi za bolnike z slabim ledvičnim delovanjem (medtem ko je pri vankomicinu v takih primerih težavno določiti pravo odmerjanje).[44]

Nenamenska uporaba

Side-by-side echocardiogram cross-sections of a human heart. In the second image a white arrow points at a mass on the tricuspid valve.
Ehokardiogram, ki prikazuje zaradi bakterijskega endokarditisa prizadeto trilistno zaklopko (bela puščica). Po konvencionalnem zdravljenju z ampicilinom, imipenemom in glukokortikoidi ter kirurškem posegu je bolnik popolnoma okreval.[45]

Velja, da se tako imenovane "globoke" okužbe, kot sta osteomielitis in bakterijski endokarditis, zdravijo z baktericidnimi in ne bakteriostatičnimi antibiotiki. Vendar pa so bile izvedene predklinične študije, ki so vrednotile učinkovitost linezolida pri teh vrstah okužb;[8] tudi v klinični praksi je bilo zdravilo uporabljano uspešno. Zgleda, da je linezolid smiselna terapijska možnost za zdravljenje bakterijskega endokarditisa, ki ga povzročajo večkratno odporne grampozitivne bakterije, čeprav ni na voljo visokokakovostnih dokazov, ki bi podpirali to uporabo.[46][47] Izidi zdravljenja enterokoknega endokarditisa so bili različni; v nekaterih primerih je bilo zdravljenje uspešno, v drugih primerih pa odziva na zdravljenje ni bilo.[48][49][50][51][52][53]

Obstajajo tudi nizko- do srednjekakovostni dokazi o uporabi linezolida pri okužbah kosti in sklepov, vključno s kroničnim osteomielitisom, vendar v primeru, da je potrebno dolgotrajno zdravljenje, znatne zadržke predstavljajo neželeni učinki.[54][55][56][57][58][59]

V kombinaciji z drugimi zdravili so linezolid uporabili tudi za zdravljenje tuberkuloze.[60] Optimalno odmerjanje za to uporabo ni določeno. Pri odraslih so z dobrimi izidi uporabili tako enkrat kot dvakrat dnevno odmerjanje. Po navadi je potrebnih več mesecev zdravljenja in ne glede na odmerjanje je pojavnost neželenih učinkov visoka.[61][62] Na voljo ni dovolj zanesljivih dokazov o učinkovitosti in varnosti, ki bi podpirali omenjeno indikacijo v rutinskem zdravljenju.[26]

Raziskovali so tudi vlogo linezolida kot alternativo vankomicinu pri zdravljenju febrilne nevtropenije pri rakavih bolnikih s sumom na grampozitivno okužbo.[63] Gre tudi za enega redkih antibiotikov, ki se razporeja v očesno steklovino in bi se lahko potencialno učinkovito uporabljal pri zdravljenju endoftalmitisa (vnetja notranjosti zrkla[64]), ki ga povzročajo občutljive bakterije. Vendar je tudi primeru tovrstne uporabe le malo dokazov, saj se bakterijski endoftalmitis na splošno učinkovito zdravi z apliciranjem vankomicina neposredno v oko.[39]

Okužbe osrednjega živčevja

Raziskave na živalih z meningitisom, povzročenim s Streptococcus pneumoniae, so pokazale, da linezolid dobro prodira v cerebrospinalno tekočino, vendar je bila učinkovitost slabša kot pri drugih antibiotikih.[5][65] Na voljo ni dovolj visokokakovostnih dokazov, ki bi podpirali rutinsko uporabo linezolida pri zdravljenju bakterijskega meningitisa. Vendar se kljub temu uspešno uporablja v veliko primerih okužb osrednjega živčevja, ki jih povzročajo občutljive bakterije, in predlagan je kot smiselna izbira pri indikacijah, kjer so druge oblike zdravljenja omejene ali kjer drugi antibiotiki niso učinkoviti.[29][66] Smernice Ameriškega združenja za infekcijske bolezni priporočajo linezolid kot zdravilo prve izbire za meningitis, povzročen z VRE, in kot alternativo vankomicinu pri zdravljenju meningitisa, povzročenega z MRSA.[67] Linezolid se je izkazal kot prednostno zdravilo pred vankomicinom pri zdravljenju nebolnišničnih okužb osrednjega živčevja z MRSA, vendar je bilo do leta 2009 objavljenih zelo malo primerov takih okužb.[68]

S katetri povzročene okužbe

Marca 2007 je FDA objavila rezultate randomizirane, nadzorovane, neslepe klinične raziskave faze III, v kateri so linezolid primerjali z vankomicinom pri zdravljenju okužbe obtočil, povzročene s centralnim venskim katetrom. Bolnike, zdravljene z vankomicinom, so lahko preklopili na zdravljenje z oksacilinom ali dikloksacilinom v primeru, da je bila povzročiteljska bakterija občutljiva na ta dva antibiotika, in tako pri linezolidu kot pri vankomicinu so bolniki lahko prejemali tudi ustrezno zdravilo proti gramnegativnim bakterijam, če je bilo potrebno.[69] Sama študija je bila objavljena januarja 2009.[70]

Pri linezolidu je bila smrtnost statistično značilno višja napram primerjanim antibiotikom. Ob upoštevanju izidov pri vseh bolnikih se je izkazalo, da je umrlo 21,5 % bolnikov, zdravljenih z linezolidom, in 16 % tistih, ki so prejemali vankomicin (oziroma v nadaljevanju oksacilin/dikloksacilin). Razlika naj bi bila posledica slabše učinkovitosti linezolida pri zdravljenju gramnegativnih okužb ali mešanih gramnegativno-grampozitivnih okužb. Pri bolnikih, pri katerih je bila okužba posledica le grampozitivnih bakterij, je bil linezolid enako učinkovit in varen kot vankomicin.[69][70] Posledično je FDA obvestila zdravstvene strokovnjake, da linezolid ni odobren za zdravljenje s katetri povezanih okužb ali okužb, ki jih povzročajo gramnegativne bakterije, ter da je treba izbrati primernejše zdravljenje, če je potrjena gramnegativna okužba ali če obstaja sum nanjo.[69]

Neželeni učinki

Pri kratkotrajni uporabi je linezolid relativno varno zdravilo.[31] Pogosti neželeni učinki (pojavijo se pri več kot 1 % bolnikov) linezolida so driska (pri 3–5 % bolnikov v kliničnih raziskavah), glavobol (1–11 %), siljenje na bruhanje (3–10 %), bruhanje (1–4 %), izpuščaj (2 %), zaprtje (2 %), moteno okušanje (1–2 %) in obarvanost jezika (0,2–1 %).[2] Pojavijo se lahko glivične okužbe, kot sta kandidoza ustne votline ali vaginalna kandidoza, saj linezolid zavira normalno bakterijsko floro in tako naredi prostor za razširitev glivic (t. i. antibiotična kandidoza).[2] Redkejši, a potencialno hujši neželeni učinki so preobčutljivostna reakcija, pankreatitis in povišane vrednosti transaminaz, ki lahko kažejo na jetrno okvaro.[2][9] Za razliko od nekaterih drugih antibiotikov, kot so kinoloni in eritromicin, linezolid ne vpliva na interval QT, ki je merilo električne prevodnosti srca.[9][71] Adverse effects in children are similar to those that occur in adults.[71]

Kot skorajda vsi antibiotiki se tudi linezolid povezuje s povzročanjem driske zaradi okužbe s Clostridium difficile in psevdomembranskega kolitisa, vendar slednji ni pogost, v kliničnih raziskavah se pojavlja pri okoli enemu na dva tisoč bolnikov.[2][9][71][72] Zgleda, da je C. difficile v razmerah in vitro občutljiv na linezolid in linezolid je bil celo predlagan za zdravljenje s to bakterijo povezane driske.[73]

Od leta 2009 je v Združenem kraljestvu linezolid označen s črnim trikotnikom, kar pomeni, da ga Komisija za humano medicino britanske agencije za zdravila intenzivno preučuje v kliničnih raziskavah po utrženju.[13]

Dolgotrajna uporaba

Pri zdravljenju se lahko pojavi zavrto delovanje kostnega mozga, ki se kaže zlasti kot trombocitopenija (znižano število krvnih ploščic); to je edini neželeni učinek, ki se kaže znatno pogosteje pri linezolidu kot pri glikopeptidnih ali betalaktamskih antibiotikih.[35] Redko se pojavi pri bolnikih, ki prejemajo linezolid 14 dni ali manj, pogosteje pa pri dolgotrajnejši uporabi ali pri bolnikih z ledvično odpovedjo.[9][74] Poročilo primera iz leta 2004 navaja, da naj bi piridoksin (oblika vitamina B6) pomagal pri preprečevanju slabokrvnosti in trombocitopenije, ki ju povzroča linezolid,[75] vendar pa kasnejše obsežnejše raziskave niso potrdile tega zaščitnega učinka.[76]

Dolgotrajno uporabo linezolida povezujejo tudi s periferno nevropatijo in nevropatijo vidnega živca, ki se pojavita predvsem po večmesečni uporabi in sta lahko nepovratni.[77][78][79][80] Čeravno mehanizem poškodbe ni pojasnjen, kot vzrok predpostavljajo mitohondrijsko toksičnost;[81][82] linezolid ima škodljive učinke na mitohondrije najbrž zaradi podobnosti mitohondrijskih in bakterijskih ribosomov.[83] Tudi laktična acidoza, potencialno življenjsko ogrožajoče nastajanje mlečne kisline v telesu, naj bi bila posledica mitohondrijske toksičnosti.[81] Zaradi teh neželenih učinkov pri dolgotrajni uporabi proizvajalec priporoča med zdravljenjem z linezolidom tedensko spremljanje krvne slike, s čimer se ugotavlja morebitno zaviranje kostnega mozga, ter odsvetuje uporabo, daljšo od 28 dni.[1][9]

Obširnejši protokol o spremljanju hudo bolnih bolnikov, ki prejemajo linezolid, z namenom zgodnjega ugotavljanja škodljivih učinkov je razvila in predlagala ekipa raziskovalcev iz avstralskega Melbourna. Protokol vključuje dvakrat tedensko spremljanje krvne slike in jetrnih testov (določanje koncentracije mlečne kisline v serumu za zgodnje ugotavljanje laktične acidoze), pregled vseh zdravil, ki jih bolnik uporablja, ter prekinitev uporabe tistih zdravil, ki lahko izkazujejo interakcije z linezolidom, in redne očesne in nevrološke preglede bolnikov, ki prejemajo linezolid več kot 4 tedne.[84]

Neželene učinke pri dolgotrajni uporabi so ugotovili šele v raziskavah po utrženju (4. faza kliničnega preskušanja). Zaviranja delovanja kostnega mozga niso ugotovili v 3. fazi kliničnega preskušanja, kjer trajanje zdravljenja ni presegalo 21 dni. Čeprav se je pri nekaterih posameznikih v zgodnjih raziskavah pojavila trombocitopenija, se je le-ta izkazala za povrnljivo in se ni pojavljala znatno pogosteje kot v kontrolni skupini (v kateri bolniki niso prejemali linezolida).[5] V raziskavah po utrženju so se pojavila tudi poročila o krčih ter julija 2008 tudi en primer Bellove pareze (omrtvelost obraznega mišičja) in nefrotoksičnosti.[71]

Kemizem

Pri fiziološkem pH-ju se linezolid nahaja v nenabitem stanju. Je zmerno vodotopen (okoli 3 mg/mL), z vrednostjo logP 0,55.[26]

Skeletal formula of N-{[(5S)-3-[3-fluoro-4-(morpholin-4-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamide, highlighting the morpholino and fluoro groups in orange, with the rest in blue. The carbon atoms of the parent chain are numbered.
Oštevilčen prikaz strukture linezolida, ki prikazuje farmakofor, odgovoren za dobro učinkovitost (modro) ter ustrezne strukturne dodatke (oranžno).

Oksazolidinski farmakofor, ki je bistven za protimikrobno delovanje, sestoji iz 1,3-oksazolidin-2-onske strukturne enote z arilno skupino na položaju 3 in S-metilno skupino ter nanjo dodatno pripetim substituentom na položaju 5 (R-enantiomeri vseh oksazolidinonov so odgovorni za antibiotično delovanje).[4] Poleg te jedrne strukture vsebuje molekula še druge strukturne prvine, ki izboljšujejo učinkovitost in varnost. Acetamidni substituent na 5-metilni skupini je optimalna struktura glede protibakterijske učinkovitosti in je vključen v vse doslej razvite aktivne oksazolidinone. Fluorov atom na mestu 3′ podvoji učinkovitost tako in vitro kot in vivo, elektron donorski dušikov atom v morfolinskem obroču pa pomaga ohranjati visoko protibakterijsko učinkovitost in sprejemljiv varnostni profil molekule.[4][8]

Antikoagulant rivaroksaban (Xarelto) ima podobno kemijsko zgradbo; obe učinkovini sestavlja oksazolidinonski farmakofor – razlike so le na treh mestih (dodatna keton in klorotiofen ter odsoten fluorov atom). Kljub strukturni podobnosti delovanje klinično ni podobno.[85]

Sinteza

Linezolid je popolnoma sintezno pridobljen; ne pojavlja se v naravi (v nasprotju na primer z eritromicinom in številnimi drugimi antibiotiki) in ga tudi niso pridobili z nadgradnjo strukture, ki je prisotna v naravi (kot so razvili večino betalaktamskih antibiotikov). Za sintezo oksazolidinov je na voljo veliko pristopov in v literaturi je bilo opisanih več sinteznih poti za pridobivanje linezolida.[4][86] Izvorna metoda pridobivanja, ki jo je razvil Upjohn za pilotno proizvodno, ima sicer dobre izkoristke, a je dolgotrajna in zahteva drage kemikalije, kot sta paladij in ogljik, ter zelo občutljiva reagenta metansulfonil klorid in n-butillitij ter se izvaja pri nizkih temperaturah.[4][86][87] Velik del visoke cene linezolida je bil zato posledica dragega pridobivanja.[87] Nekoliko krajšo in stroškovno učinkovitejšo metodo pridobivanja, ki je primerna tudi za pridobivanje večjih količin učinkovine, je patentiral Upjohn leta 1998.[8][88]

Kasnejše sintezne poti so vključile atomsko gospodarno metodo za pridobivanje linezolida iz D-manitola; to sintezo je razvila indijska farmacevtska družba Dr. Reddy's in jo objavila leta 1999.[89] Druga pot, ki jo je razvila skupina raziskovalcev z univerze v kitajskem mestu Hunan, izkorišča kot vhodno snov (S)-gliceraldehid acetonid (pripravljen iz vitamina C).[86]

25. junija 2008 je Pfizer na 12. letni konferenci za zeleno kemijo in inženirstvo v New Yorku objavil razvoj sinteze druge generacije; gre za konvergentno, zeleno sintezo, ki omogoča pridobivanje linezolida iz (S)-epiklorohidrina z višjimi izkoristki in 56-odstotnim zmanjšanjem skupne izgube.[90]

Farmakokinetika

Zgoraj levo: strukturna formula nespremenjene molekule linezolida, morfolinska skupina je označene rdeče. Spodaj levo: glavni karboksilnokislinski presnovek, ki predstavlja 10 % izločene učinkovine; morfolinski obroč se je razcepil na mestu dušikovega atoma. Spodaj desno: strukturni formuli dveh različnih presnovkov, karboksilnokislinskega in laktonskega, ki sta v ravnovesju; ta presnovek predstavlja 45 % odmerka. Zgoraj desno: zgradba manj pogostega karboksikislinskega presnovka, ki predstavlja okoli 3,3 % odmerka.
Glavni presnovki linezolida

Ena od prednosti linezolida je visoka biološka razpoložljivost (skoraj 100%) po peroralni aplikaciji: celotni odmerek doseže krvni obtok, enako kot pri intravenski poti uporabe. To pomeni, da lahko bolniki iz intravenskega prejemanja linezolida preidejo na peroralno uživanje, čim jim razmere to dovoljujejo, medtem ko je treba primerljive antibiotike (npr. vankomicin ali kvinupristin/dalfopristin) ves čas aplicirati intravensko.[91] Jemanje linezolida sočasno s hrano nekoliko upočasni absorpcijo (vsrkanje skozi stene prebavil), vendar to ne vpliva na površino pod krivuljo.[26]

Vezava na plazemske beljakovine je okoli 31%, vendar močno variira, navidezni volumen porazdelitve pa v ravnovesju znaša okoli 40–50 litrov.[2] Maksimalne serumske koncentracije (Cmax) se dosežejo 1 do 2 uri po aplikaciji zdravila.[26] Linezolid se porazdeljuje po vseh tkivih, razen v kostnino in maščevje.[8] V sluzi, ki obdaja epitel spodnjih dihalnih poti, je koncentracija linezolida vsaj tolikšna kot v serumu, pogostoma pa celo višja (nekateri avtorji poročajo o do 4-krat višjih vrednosti v bronhialni tekočini napram koncentracijam v serumu). To naj bi bilo pomembno dejstvo za učinkovitost zdravila proti pljučnicam. Koncentracije v možgansko-hrbtenjačni tekočini se razlikujejo; maksimalne koncentracije so nižje kot v serumu zaradi počasnega prehajanja skozi krvno-možgansko pregrado, minimalne koncentracije pa so zaradi istega razloga višje.[26] Povprečni razpolovni čas znaša 3 ure pri otrocih, 4 ure pri mladostnikih in 5 ur pri odraslih.[1]

Linezolid se presnavlja v jetrih, in sicer pride do oksidacije morfolinskega obroča (brez sodelovanja citokromskega sistema P450). Ta presnovna pot vodi do dveh poglavitnih neaktivnih presnovkov (eden predstavlja okoli 45 %, drugi pa okoli 10 % izločenega odmerka v ravnotežnem stanju), in ostalih presnovkov, ki pa predstavljajo majhne deleže izločenega odmerka.[92] Očistek je odvisen od starosti in spola; višji je pri otrocih (posledica je krajši razpolovni čas), pri ženskah pa je 20 % višji kot pri moških.[1][92][93]

Uporaba pri posebnih skupinah bolnikov

In adults and children over the age of 12, linezolid is usually given every 12 hours, whether orally or intravenously.[5][91] In younger children and infants, it is given every eight hours.[94] No dosage adjustments are required in the elderly, in people with mild-to-moderate liver failure, or in those with impaired kidney function.[2] In people requiring hemodialysis, care should be taken to give linezolid after a session, because dialysis removes 30–40% of a dose from the body; no dosage adjustments are needed in people undergoing continuous hemofiltration,[2] although more frequent administration may be warranted in some cases.[26] According to one study, linezolid may need to be given more frequently than normal in people with burns affecting more than 20% of body area, due to increased nonrenal clearance of the drug.[95]

Linezolid is in U.S. pregnancy category C, meaning there have been no adequate studies of its safety when used by pregnant women, and although animal studies have shown mild toxicity to the fetus, the benefits of using the drug may outweigh its risks.[1] It also passes into breast milk, although the clinical significance of this (if any) is unknown.[28]

Mehanizem delovanja

Diagram: A colored ribbon, representing messenger RNA (mRNA), passes through a cartoon diagram of an assembled ribosome. Cartoon representations of transfer RNA (tRNA) enter and exit the ribosome and occupy its A and P sites. A string of colored spheres, representing a newly formed protein, comes out of the top of the ribosome.
Simplified schematic of mRNA translation. Linezolid occupies the A site (at center) and prevents tRNA from binding.

The oxazolidinones are protein synthesis inhibitors: they stop the growth and reproduction of bacteria by disrupting translation of messenger RNA (mRNA) into proteins in the ribosome. Although its mechanism of action is not fully understood,[96] linezolid appears to work on the first step of protein synthesis, initiation, unlike most other protein synthesis inhibitors, which inhibit elongation.[91][97]

It does so by preventing the formation of the initiation complex, composed of the 30S and 50S subunits of the ribosome, tRNA, and mRNA. Linezolid binds to the 23S portion of the 50S subunit (the center of peptidyl transferase activity),[98] close to the binding sites of chloramphenicol, lincomycin, and other antibiotics. Due to this unique mechanism of action, cross-resistance between linezolid and other protein synthesis inhibitors is highly infrequent or nonexistent.[5][26]

In 2008, the crystal structure of linezolid bound to the 50S subunit of a ribosome from the archaean Haloarcula marismortui was elucidated by a team of scientists from Yale University and deposited in the Protein Data Bank.[99] Another team in 2008 determined the structure of linezolid bound to a 50S subunit of Deinococcus radiodurans. The authors proposed a refined model for the mechanism of action of oxazolidinones, finding that linezolid occupies the A site of the 50S ribosomal subunit, inducing a conformational change that prevents tRNA from entering the site and ultimately forcing tRNA to separate from the ribosome.[100]

Bakterijska odpornost

Acquired resistance to linezolid was reported as early as 1999, in two patients with severe, multidrug-resistant Enterococcus faecium infection who received the drug through a compassionate use program.[25] Linezolid-resistant Staphylococcus aureus was first isolated in 2001.[101]

In the United States, resistance to linezolid has been monitored and tracked since 2004 through a program named LEADER, which (as of 2007) was conducted in 60 medical institutions throughout the country. Resistance has remained stable and extremely low—less than one-half of one percent of isolates overall, and less than one-tenth of one percent of S. aureus samples.[23] A similar, worldwide program—the "Zyvox Annual Appraisal of Potency and Spectrum Study", or ZAAPS—has been conducted since 2002. As of 2007, overall resistance to linezolid in 23 countries was less than 0.2%, and nonexistent among streptococci. Resistance was only found in Brazil, China, Ireland, and Italy, among coagulase-negative staphylococci (0.28% of samples resistant), enterococci (0.11%), and S. aureus (0.03%).[102] In the United Kingdom and Ireland, no resistance was found in staphylococci collected from bacteremia cases between 2001 and 2006,[103] although resistance in enterococci has been reported.[104] Some authors have predicted that resistance in E. faecium will increase if linezolid use continues at current levels or increases.[105]

Mehanizem

The intrinsic resistance of most Gram-negative bacteria to linezolid is due to the activity of efflux pumps, which actively "pump" linezolid out of the cell faster than it can accumulate.[8][106]

Gram-positive bacteria usually develop resistance to linezolid as the result of a point mutation known as G2576T, in which a guanine base is replaced with thymine in base pair 2576 of the genes coding for 23S ribosomal RNA.[107][108] This is the most common mechanism of resistance in staphylococci, and the only one known to date in isolates of E. faecium.[105] Other mechanisms have been identified in Streptococcus pneumoniae (including mutations in an RNA methyltransferase that methylates G2445 of the 23S rRNA and mutations causing increased expression of ABC transporter genes)[109] and in Staphylococcus epidermidis.[110][111]

Interakcije

Linezolid is a weak monoamine oxidase inhibitor (MAOI), and should not be used concomitantly with other MAOIs, large amounts of tyramine-rich foods (such as pork, aged cheeses, alcoholic beverages, or smoked and pickled foods), or serotonergic drugs. There have been postmarketing reports of serotonin syndrome when linezolid was given with or soon after the discontinuation of serotonergic drugs, particularly selective serotonin reuptake inhibitors such as paroxetine and sertraline.[9][112][113][114] It may also enhance the blood pressure-increasing effects of sympathomimetic drugs such as pseudoephedrine or phenylpropanolamine.[5][115] It should also not be given in combination with pethidine (meperidine) under any circumstance due to the risk of serotonin syndrome.

Linezolid does not inhibit or induce the cytochrome P450 (CYP) system, which is responsible for the metabolism of many commonly used drugs, and therefore does not have any CYP-related interactions.[1]

Ekonomski vidiki

Linezolid is quite expensive; a course of treatment may cost several thousand U.S. dollars for the drug alone, not to mention other costs (such as those associated with hospital stay). However, because intravenous linezolid may be switched to an oral formulation (tablets or oral solution) without jeopardizing efficacy, patients may be discharged from hospital relatively early and continue treatment at home, whereas home treatment with injectable antibiotics may be impractical.[3] Reducing the length of hospital stay reduces the overall cost of treatment, even though linezolid may have a higher acquisition cost—that is, it may be more expensive—than comparable antibiotics.

Studies have been conducted in several countries with different health care system models to assess the cost-effectiveness of linezolid compared to glycopeptides such as vancomycin or teicoplanin. In most countries, linezolid was more cost-effective than comparable antibiotics for the treatment of hospital-acquired pneumonia and complicated skin and skin structure infections, either due to higher cure and survival rates or lower overall treatment costs.[3]

In 2009, Pfizer paid $2.3 billion and entered a corporate integrity agreement to settle charges that it had misbranded and illegally promoted four drugs, and caused false claims to be submitted to government healthcare programs for uses that were not medically accepted.[116] $1.3 billion were to settle criminal charges of illegally marketing the anti-inflammatory valdecoxib, while $1 billion was paid in civil fines regarding illegal marketing of three other drugs, including Zyvox.[117]

Viri

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 1,9 Pfizer (20. junij 2008). "ZYVOX (linezolid) Label Information" (PDF). Pridobljeno dne 24. 8. 2008. 
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 Lexi-Comp (avgust 2008). "Linezolid". The Merck Manual Professional.  Pridobljeno 14. maja 2009.
  3. 3,0 3,1 3,2 Grau S, Rubio-Terrés C (2008). "Pharmacoeconomics of linezolid". Expert Opinion on Pharmacotherapy 9 (6): 987–1000. ISSN 1465-6566. PMID 18377341. doi:10.1517/14656566.9.6.987.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  4. 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 4,5 4,6 Brickner SJ (1996). "Oxazolidinone antibacterial agents". Current Pharmaceutical Design 2 (2): 175–194.  Detailed review of the discovery and development of the whole oxazolidinone class, including information on synthesis and structure-activity relationships.
  5. 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 5,6 5,7 Moellering RC (2003). "Linezolid: the first oxazolidinone antimicrobial" (PDF). Annals of Internal Medicine 138 (2): 135–142. ISSN 0003-4819. PMID 12529096.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  6. Slee AM, Wuonola MA, McRipley RJ; et al. (1987). "Oxazolidinones, a new class of synthetic antibacterial agents: in vitro and in vivo activities of DuP 105 and DuP 721" (PDF). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 31 (11): 1791–1797. ISSN 0066-4804. PMC 175041. PMID 3435127.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  7. 7,0 7,1 7,2 Livermore DM (2000). "Quinupristin/dalfopristin and linezolid: where, when, which and whether to use?". Journal of Antimicrobial Chemotherapy 46 (3): 347–50. ISSN 0305-7453. PMID 10980159. doi:10.1093/jac/46.3.347.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  8. 8,0 8,1 8,2 8,3 8,4 8,5 8,6 8,7 Barbachyn MR, Ford CW (2003). "Oxazolidinone structure-activity relationships leading to linezolid". Angewandte Chemie (International Edition in English) 42 (18): 2010–2023. ISSN 1433-7851. PMID 12746812. doi:10.1002/anie.200200528.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  9. 9,0 9,1 9,2 9,3 9,4 9,5 9,6 9,7 French G (2003). "Safety and tolerability of linezolid" (Free full text). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 51 (Suppl 2): ii45–53. ISSN 0305-7453. PMID 12730142. doi:10.1093/jac/dkg253.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč) Review. Includes extensive discussion of the hematological adverse effects of linezolid.
  10. Ford CW, Zurenko GE, Barbachyn MR (2001). "The discovery of linezolid, the first oxazolidinone antibacterial agent". Current Drug Targets – Infectious Disorders 1 (2): 181–199. ISSN 1568-0053. PMID 12455414. doi:10.2174/1568005014606099.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  11. "Drug Approval Package: Zyvox". FDA Center for Drug Evaluation and Research. 20. 11. 2001. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 10. 1. 2008. Pridobljeno dne 17. 1. 2009.  Comprehensive review of the FDA approval process. Includes detailed reviews of the chemistry and pharmacology of linezolid, correspondence between the FDA and Pharmacia & Upjohn, and administrative documents.
  12. ANVISA (June 5, 2000). "Resolução nº 474, de 5 de junho de 2000" (Portuguese). National Health Surveillance Agency. Pridobljeno dne 19. 5. 2009. 
  13. 13,0 13,1 13,2 [No authors listed] (24. 6. 2009). "Zyvox 600 mg Film-Coated Tablets, 100 mg/5 ml Granules for Oral Suspension, 2 mg/ml Solution for Infusion – Povzetek glavnih značilnosti zdravila (SPC)". electronic Medicines Compendium. Pridobljeno dne 3. 7. 2009. 
  14. Irinoda K, Nomura S, Hashimoto M (2002). "[Antimicrobial and clinical effect of linezolid (ZYVOX), new class of synthetic antibacterial drug]". Nippon Yakurigaku Zasshi (japonsščina) 120 (4): 245–252. ISSN 0015-5691. PMID 12425150. doi:10.1254/fpj.120.245.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  15. 15,0 15,1 "Canada Approves Marketing Of Zyvoxam (Linezolid) For Gram Positive Infections" (Sporočilo za javnost). 8. 5. 2001. Pridobljeno dne 18. 5. 2009. 
  16. Karlowsky JA, Kelly LJ, Critchley IA, Jones ME, Thornsberry C, Sahm DF (2002). "Determining Linezolid's baseline in vitro activity in Canada using gram-positive clinical isolates collected prior to its national release" (Free full text). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46 (6): 1989–1992. ISSN 0066-4804. PMC 127260. PMID 12019122. doi:10.1128/AAC.46.6.1989-1992.2002.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  17. "Pharmacia Corporation Reports 17% Increase In Second-Quarter Earnings-Per-Share Driven By 61% Increase In Pharmaceutical Earnings" (Sporočilo za javnost). 25. 6. 2001. Pridobljeno dne 19. 5. 2009. 
  18. 18,0 18,1 Livermore DM, Mushtaq S, Warner M, Woodford N (2009). "Activity of oxazolidinone TR-700 against linezolid-susceptible and -resistant staphylococci and enterococci". Journal of Antimicrobial Chemotherapy 63 (4): 713–715. ISSN 0305-7453. PMID 19164418. doi:10.1093/jac/dkp002.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  19. Howe RA, Wootton M, Noel AR, Bowker KE, Walsh TR, MacGowan AP (2003). "Activity of AZD2563, a novel oxazolidinone, against Staphylococcus aureus strains with reduced susceptibility to vancomycin or linezolid" (Free full text). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 47 (11): 3651–3652. ISSN 0066-4804. PMC 253812. PMID 14576139. doi:10.1128/AAC.47.11.3651-3652.2003.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  20. Kalia V, Miglani R, Purnapatre KP; et al. (2009). "Mode of action of Ranbezolid against staphylococci and structural modeling studies of its interaction with ribosomes". Antimicrobial Agents and Chemotherapy 53 (4): 1427–1433. ISSN 0066-4804. PMC 2663096. PMID 19075051. doi:10.1128/AAC.00887-08.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  21. "Trius Completes Enrollment In Phase 2 Clinical Trial Evaluating Torezolid (TR-701) In Patients With Complicated Skin And Skin Structure Infections" (Sporočilo za javnost). 27. 1. 2009. Pridobljeno dne 17. 5. 2009. 
  22. "Rx 1741". Rib-X Pharmaceuticals. 2009. Pridobljeno dne 17. 5. 2009. 
  23. 23,0 23,1 Jones RN, Stilwell MG, Hogan PA, Sheehan DJ (2007). "Activity of linezolid against 3,251 strains of uncommonly isolated gram-positive organisms: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program". Antimicrobial Agents and Chemotherapy 51 (4): 1491–1493. PMC 1855453. PMID 17210770. doi:10.1128/AAC.01496-06.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč) Napaka pri navajanju: Neveljavna oznaka <ref>; sklici poimenovani Jones so definirani večkrat z različno vsebino (glej stran pomoči).
  24. Jodlowski TZ, Melnychuk I, Conry J (2007). "Linezolid for the treatment of Nocardia spp. infections". Annals of Pharmacotherapy 41 (10): 1694–1699. ISSN 1060-0280. PMID 17785610. doi:10.1345/aph.1K196.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  25. 25,0 25,1 25,2 25,3 [No authors listed] (2001). "Linezolid". Drugs & Therapy Perspectives 17 (9): 1–6.  Free full text with registration at Medscape.
  26. 26,00 26,01 26,02 26,03 26,04 26,05 26,06 26,07 26,08 26,09 26,10 26,11 Herrmann DJ, Peppard WJ, Ledeboer NA, Theesfeld ML, Weigelt JA, Buechel BJ (2008). "Linezolid for the treatment of drug-resistant infections". Expert Review of Anti-infective Therapy 6 (6): 825–848. ISSN 1478-7210. PMID 19053895. doi:10.1586/14787210.6.6.825.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  27. [No authors listed] (5. avgust 2008). "Animal Bites and Pasteurella multocida: Information for Healthcare Staff". Health Protection Agency.  Pridobljeno 15. 5. 2009.
  28. 28,0 28,1 Davaro RE, Glew RH, Daly JS (2004). "Oxazolidinones, quinupristin-dalfopristin, and daptomycin". V Gorbach SL, Bartlett JG, Blacklow NR. Infectious diseases. Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins. str. 241–243. ISBN 0-7817-3371-5. Pridobljeno dne 20. 6. 2009. 
  29. 29,0 29,1 Sabbatani S, Manfredi R, Frank G, Chiodo F (2005). "Linezolid in the treatment of severe central nervous system infections resistant to recommended antimicrobial compounds". Le Infezioni in Medicina 13 (2): 112–9. ISSN 1124-9390. PMID 16220032.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  30. Geisler WM, Malhotra U, Stamm WE (2001). "Pneumonia and sepsis due to fluoroquinolone-resistant Capnocytophaga gingivalis after autologous stem cell transplantation". Bone Marrow Transplantation (Free full text) 28 (12): 1171–1173. ISSN 0268-3369. PMID 11803363. doi:10.1038/sj.bmt.1703288.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč); Neznan parameter |unused_data= ni upoštevan (pomoč)
  31. 31,0 31,1 Marino PL, Sutin KM (2007). "Antimicrobial therapy". The ICU book. Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins. str. 817. ISBN 0-7817-4802-X. 
  32. Wroe, David (28. 2. 2002). "An antibiotic to fight immune bugs". The Age. Pridobljeno dne 16. 5. 2009. 
  33. Wilson AP, Cepeda JA, Hayman S, Whitehouse T, Singer M, Bellingan G (2006). "In vitro susceptibility of Gram-positive pathogens to linezolid and teicoplanin and effect on outcome in critically ill patients" (Free full text). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 58 (2): 470–3. ISSN 0305-7453. PMID 16735420. doi:10.1093/jac/dkl233.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  34. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Zyvoxid, zadnja revizija besedila 11.6.2010.
  35. 35,0 35,1 35,2 Falagas ME, Siempos II, Vardakas KZ (2008). "Linezolid versus glycopeptide or beta-lactam for treatment of Gram-positive bacterial infections: meta-analysis of randomised controlled trials". Lancet Infectious Diseases 8 (1): 53–66. ISSN 1473-3099. PMID 18156089. doi:10.1016/S1473-3099(07)70312-2.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč) Structured abstract with quality assessment available at DARE.
  36. Tascini C, Gemignani G, Doria R; et al. (2009). "Linezolid treatment for gram-positive infections: a retrospective comparison with teicoplanin". Journal of Chemotherapy (Florence, Italy) 21 (3): 311–316. ISSN 1120-009X. PMID 19567352.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  37. Chow I, Lemos EV, Einarson TR (2008). "Management and prevention of diabetic foot ulcers and infections: a health economic review". PharmacoEconomics 26 (12): 1019–1035. ISSN 1170-7690. PMID 19014203. doi:10.2165/0019053-200826120-00005. 
  38. Lipsky BA, Itani K, Norden C (2004). "Treating foot infections in diabetic patients: a randomized, multicenter, open-label trial of linezolid versus ampicillin-sulbactam/amoxicillin-clavulanate". Clinical Infectious Diseases 38 (1): 17–24. ISSN 1058-4838. PMID 14679443. doi:10.1086/380449.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  39. 39,0 39,1 39,2 39,3 Pigrau C, Almirante B (2009). "[Oxazolidinones, glycopeptides and cyclic lipopeptides]". Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (Spanish) 27 (4): 236–46. PMID 19406516. doi:10.1016/j.eimc.2009.02.004.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  40. Vardakas KZ, Horianopoulou M, Falagas ME (2008). "Factors associated with treatment failure in patients with diabetic foot infections: An analysis of data from randomized controlled trials". Diabetes Research and Clinical Practice 80 (3): 344–351. ISSN 0168-8227. PMID 18291550. doi:10.1016/j.diabres.2008.01.009.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  41. Grammatikos A, Falagas ME (2008). "Linezolid for the treatment of skin and soft tissue infection". Expert Review of Dermatology 3 (5): 539–548. doi:10.1586/17469872.3.5.539. 
  42. 42,0 42,1 Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A; et al. (2007). "Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults". Clinical Infectious Diseases 44 (Suppl 2): S27–72. ISSN 1058-4838. PMID 17278083. doi:10.1086/511159.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  43. BTS Pneumonia Guidelines Committee (30. 4. 2004). "BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults – 2004 update" (PDF). British Thoracic Society. Pridobljeno dne 30. 6. 2009. 
  44. 44,0 44,1 American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America (2005). "Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia" (Free full text). American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 171 (4): 388–416. ISSN 1073-449X. PMID 15699079. doi:10.1164/rccm.200405-644ST.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  45. Koya D, Shibuya K, Kikkawa R, Haneda M (2004). "Successful recovery of infective endocarditis-induced rapidly progressive glomerulonephritis by steroid therapy combined with antibiotics: a case report" (Free full text). BMC Nephrology 5 (1): 18. PMC 544880. PMID 15610562. doi:10.1186/1471-2369-5-18.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  46. Pankey GA, Sabath LD (2004). "Clinical relevance of bacteriostatic versus bactericidal mechanisms of action in the treatment of Gram-positive bacterial infections". Clinical Infectious Diseases 38 (6): 864–870. ISSN 1058-4838. PMID 14999632. doi:10.1086/381972.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  47. Falagas ME, Manta KG, Ntziora F, Vardakas KZ (2006). "Linezolid for the treatment of patients with endocarditis: a systematic review of the published evidence" (Free full text). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 58 (2): 273–280. ISSN 0305-7453. PMID 16735427. doi:10.1093/jac/dkl219.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  48. Babcock HM, Ritchie DJ, Christiansen E, Starlin R, Little R, Stanley S (2001). "Successful treatment of vancomycin-resistant Enterococcus endocarditis with oral linezolid". Clinical Infectious Diseases 32 (9): 1373–1375. ISSN 1058-4838. PMID 11303275. doi:10.1086/319986.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  49. Ang JY, Lua JL, Turner DR, Asmar BI (2003). "Vancomycin-resistant Enterococcus faecium endocarditis in a premature infant successfully treated with linezolid". The Pediatric Infectious Disease Journal 22 (12): 1101–1103. ISSN 0891-3668. PMID 14688576. doi:10.1097/01.inf.0000101784.83146.0c.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  50. Archuleta S, Murphy B, Keller MJ (2004). "Successful treatment of vancomycin-resistant Enterococcus faecium endocarditis with linezolid in a renal transplant recipient with human immunodeficiency virus infection". Transplant Infectious Disease 6 (3): 117–119. ISSN 1398-2273. PMID 15569227. doi:10.1111/j.1399-3062.2004.00059.x.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  51. Zimmer SM, Caliendo AM, Thigpen MC, Somani J (2003). "Failure of linezolid treatment for enterococcal endocarditis". Clinical Infectious Diseases 37 (3): e29–30. ISSN 1058-4838. PMID 12884185. doi:10.1086/375877.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  52. Tsigrelis C, Singh KV, Coutinho TD, Murray BE, Baddour LM (2007). "Vancomycin-resistant Enterococcus faecalis endocarditis: linezolid failure and strain characterization of virulence factors" (Free full text). Journal of Clinical Microbiology 45 (2): 631–635. ISSN 0095-1137. PMC 1829077. PMID 17182759. doi:10.1128/JCM.02188-06.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  53. Berdal JE, Eskesen A (2008). "Short-term success, but long-term treatment failure with linezolid for enterococcal endocarditis". Scandinavian Journal of Infectious Diseases 40 (9): 765–766. ISSN 0036-5548. PMID 18609208. doi:10.1080/00365540802087209. 
  54. Falagas ME, Siempos II, Papagelopoulos PJ, Vardakas KZ (2007). "Linezolid for the treatment of adults with bone and joint infections". International Journal of Antimicrobial Agents 29 (3): 233–239. ISSN 0924-8579. PMID 17204407. doi:10.1016/j.ijantimicag.2006.08.030.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč) Review.
  55. Bassetti M, Vitale F, Melica G; et al. (2005). "Linezolid in the treatment of Gram-positive prosthetic joint infections" (Free full text). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 55 (3): 387–390. ISSN 0305-7453. PMID 15705640. doi:10.1093/jac/dki016.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  56. Aneziokoro CO, Cannon JP, Pachucki CT, Lentino JR (2005). "The effectiveness and safety of oral linezolid for the primary and secondary treatment of osteomyelitis". Journal of Chemotherapy (Florence, Italy) 17 (6): 643–650. ISSN 1120-009X. PMID 16433195.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  57. Senneville E, Legout L, Valette M; et al. (2006). "Effectiveness and tolerability of prolonged linezolid treatment for chronic osteomyelitis: a retrospective study". Clinical Therapeutics 28 (8): 1155–1163. ISSN 0149-2918. PMID 16982292. doi:10.1016/j.clinthera.2006.08.001.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  58. Rao N, Hamilton CW (2007). "Efficacy and safety of linezolid for Gram-positive orthopedic infections: a prospective case series". Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 59 (2): 173–179. ISSN 0732-8893. PMID 17574788. doi:10.1016/j.diagmicrobio.2007.04.006.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  59. Papadopoulos A, Plachouras D, Giannitsioti E, Poulakou G, Giamarellou H, Kanellakopoulou K (2009). "Efficacy and tolerability of linezolid in chronic osteomyelitis and prosthetic joint infections: a case-control study". Journal of Chemotherapy (Florence, Italy) 21 (2): 165–9. ISSN 1120-009X. PMID 19423469.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  60. von der Lippe B, Sandven P, Brubakk O (2006). "Efficacy and safety of linezolid in multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB)—a report of ten cases". Journal of Infection 52 (2): 92–96. ISSN 0163-4453. PMID 15907341. doi:10.1016/j.jinf.2005.04.007.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  61. Park IN, Hong SB, Oh YM; et al. (2006). "Efficacy and tolerability of daily-half dose linezolid in patients with intractable multidrug-resistant tuberculosis" (Free full text). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 58 (3): 701–704. ISSN 0305-7453. PMID 16857689. doi:10.1093/jac/dkl298.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  62. Fortún J, Martín-Dávila P, Navas E; et al. (2005). "Linezolid for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis" (Free full text). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 56 (1): 180–5. ISSN 0305-7453. PMID 15911549. doi:10.1093/jac/dki148.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  63. Jaksic B, Martinelli G, Perez-Oteyza J, Hartman CS, Leonard LB, Tack KJ (2006). "Efficacy and safety of linezolid compared with vancomycin in a randomized, double-blind study of febrile neutropenic patients with cancer". Clinical Infectious Diseases 42 (5): 597–607. ISSN 1058-4838. PMID 16447103. doi:10.1086/500139.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč) Criticism in DOI: 10.1086/504431; author reply in DOI: 10.1086/504437.
  64. http://lsm1.amebis.si/lsmeds/novPogoj.aspx, vpogled: 18. 10. 2010.
  65. Cottagnoud P, Gerber CM, Acosta F, Cottagnoud M, Neftel K, Täuber MG (2000). "Linezolid against penicillin-sensitive and -resistant pneumococci in the rabbit meningitis model" (Free full text). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 46 (6): 981–985. ISSN 0305-7453. PMID 11102418. doi:10.1093/jac/46.6.981.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  66. Ntziora F, Falagas ME (2007). "Linezolid for the treatment of patients with central nervous system infection". Annals of Pharmacotherapy 41 (2): 296–308. ISSN 1060-0280. PMID 17284501. doi:10.1345/aph.1H307.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč) Structured abstract with quality assessment available at DARE.
  67. Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL; et al. (2004). "Practice guidelines for the management of bacterial meningitis". Clinical Infectious Diseases 39 (9): 1267–1284. ISSN 1058-4838. PMID 15494903. doi:10.1086/425368.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  68. Naesens R, Ronsyn M, Druwé P, Denis O, Ieven M, Jeurissen A (2009). "Central nervous system invasion by community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus: case report and review of the literature". Journal of Medical Microbiology 58 (Pt 9): 1247–1251. ISSN 0022-2615. PMID 19528145. doi:10.1099/jmm.0.011130-0.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  69. 69,0 69,1 69,2 [No authors listed] (16. marec 2007). "Linezolid (marketed as Zyvox) – Healthcare Professional Sheet". U.S. Food and Drug Administration. Pridobljeno dne 15. 9. 2010. 
  70. 70,0 70,1 Wilcox MH, Tack KJ, Bouza E; et al. (2009). "Complicated skin and skin-structure infections and catheter-related bloodstream infections: noninferiority of linezolid in a phase 3 study". Clinical Infectious Diseases 48 (2): 203–212. ISSN 1058-4838. PMID 19072714. doi:10.1086/595686.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  71. 71,0 71,1 71,2 71,3 Metaxas EI, Falagas ME (2009). "Update on the safety of linezolid". Expert Opinion on Drug Safety 8 (4): 485–891. ISSN 1474-0338. PMID 19538105. doi:10.1517/14740330903049706.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  72. Zabel LT, Worm S (2005). "Linezolid contributed to Clostridium difficile colitis with fatal outcome". Infection 33 (3): 155–7. ISSN 0300-8126. PMID 15940418. doi:10.1007/s15010-005-4112-6.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  73. Peláez T, Alonso R, Pérez C, Alcalá L, Cuevas O, Bouza E (2002). "In vitro activity of linezolid against Clostridium difficile" (Free full text). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46 (5): 1617–1618. ISSN 0066-4804. PMC 127182. PMID 11959617. doi:10.1128/AAC.46.5.1617-1618.2002.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  74. Lin Y-H, Wu V-C, Tsai I-J; et al. (2006). "High frequency of linezolid-associated thrombocytopenia among patients with renal insufficiency". International Journal of Antimicrobial Agents 28 (4): 345–351. ISSN 0924-8579. PMID 16935472. doi:10.1016/j.ijantimicag.2006.04.017.  Neznan parameter |vol= ni upoštevan (predlagan je |volume=) (pomoč); Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  75. Spellberg B, Yoo T, Bayer AS (2004). "Reversal of linezolid-associated cytopenias, but not peripheral neuropathy, by administration of vitamin B6". Journal of Antimicrobial Chemotherapy 54 (4): 832–5. ISSN 0305-7453. PMID 15317746. doi:10.1093/jac/dkh405.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  76. Plachouras D, Giannitsioti E, Athanassia S; et al. (2006). "No effect of pyridoxine on the incidence of myelosuppression during prolonged linezolid treatment". Clinical Infectious Diseases 43 (9): e89–91. ISSN 1058-4838. PMID 17029128. doi:10.1086/508280.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  77. Narita M, Tsuji BT, Yu VL (2007). "Linezolid-associated peripheral and optic neuropathy, lactic acidosis, and serotonin syndrome". Pharmacotherapy 27 (8): 1189–1197. ISSN 0277-0008. PMID 17655517. doi:10.1592/phco.27.8.1189.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  78. Bressler AM, Zimmer SM, Gilmore JL, Somani J (2004). "Peripheral neuropathy associated with prolonged use of linezolid". Lancet Infectious Diseases 4 (8): 528–31. ISSN 1473-3099. PMID 15288827. doi:10.1016/S1473-3099(04)01109-0.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  79. Chao CC, Sun HY, Chang YC, Hsieh ST (2008). "Painful neuropathy with skin denervation after prolonged use of linezolid". Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 79 (1): 97–99. ISSN 0022-3050. PMID 17766431. doi:10.1136/jnnp.2007.127910.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  80. Saijo T, Hayashi K, Yamada H, Wakakura M (2005). "Linezolid-induced optic neuropathy". American Journal of Ophthalmology 139 (6): 1114–1116. ISSN 0002-9394. PMID 15953450. doi:10.1016/j.ajo.2004.11.047.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  81. 81,0 81,1 Soriano A, Miró O, Mensa J (2005). "Mitochondrial toxicity associated with linezolid". New England Journal of Medicine 353 (21): 2305–6. ISSN 0028-4793. PMID 16306535. doi:10.1056/NEJM200511243532123.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  82. Javaheri M, Khurana RN, O'hearn TM, Lai MM, Sadun AA (2007). "Linezolid-induced optic neuropathy: a mitochondrial disorder?". British Journal of Ophthalmology 91 (1): 111–115. ISSN 0007-1161. PMC 1857552. PMID 17179125. doi:10.1136/bjo.2006.102541.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  83. McKee EE, Ferguson M, Bentley AT, Marks TA (2006). "Inhibition of mammalian mitochondrial protein synthesis by oxazolidinones" (Free full text). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50 (6): 2042–2049. ISSN 0066-4804. PMC 1479116. PMID 16723564. doi:10.1128/AAC.01411-05.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  84. Bishop E, Melvani S, Howden BP, Charles PG, Grayson ML (2006). "Good clinical outcomes but high rates of adverse reactions during linezolid therapy for serious infections: a proposed protocol for monitoring therapy in complex patients" (Free full text). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50 (4): 1599–1602. ISSN 0066-4804. PMC 1426936. PMID 16569895. doi:10.1128/AAC.50.4.1599-1602.2006.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  85. European Medicines Agency (2008). "CHP Assessment Report for Xarelto (EMEA/543519/2008)" (PDF). Pridobljeno dne 2009-06-11. 
  86. 86,0 86,1 86,2 Xu GY, Zhou Y, Xu MC (2006). "A convenient synthesis of antibacterial linezolid from (S)-glyceraldehyde acetonide" (PDF). Chinese Chemical Letters 17 (3): 302–304. 
  87. 87,0 87,1 Kaiser CR, Cunico W, Pinheiro AC, Oliveira AG, Peralta MA, Souza MV (2007). "[Oxazolidinones: a new class of compounds against tuberculosis]" (PDF). Revista Brasileira de Farmácia (Portuguese) 88 (2): 83–88. 
  88. Predloga:US patent reference pridobljeno 13. 6. 2009.
  89. Lohray BB, Baskaran S, Rao BS, Reddy BY, Rao IN (1999). "A short synthesis of oxazolidinone derivatives linezolid and eperezolid: A new class of antibacterials". Tetrahedron Letters 40 (26): 4855–6. doi:10.1016/S0040-4039(99)00893-X.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  90. Perrault WR, Keeler JB, Snyder WC, et al. (June 25, 2008). "Convergent green synthesis of linezolid (Zyvox)", in 12th Annual Green Chemistry and Engineering Conference, 24.–26. junij 2008, New York, NY. Pridobljeno 8. 6. 2009.
  91. 91,0 91,1 91,2 Ament PW, Jamshed N, Horne JP (2002). "Linezolid: its role in the treatment of gram-positive, drug-resistant bacterial infections". American Family Physician 65 (4): 663–670. ISSN 0002-838X. PMID 11871684.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  92. 92,0 92,1 Slatter JG, Stalker DJ, Feenstra KL; et al. (1. avgust 2001). "Pharmacokinetics, metabolism, and excretion of linezolid following an oral dose of [14C]linezolid to healthy human subjects". Drug Metabolism and Disposition 29 (8): 1136–1145. ISSN 0090-9556. PMID 11454733. 
  93. Sisson TL, Jungbluth GL, Hopkins NK (2002). "Age and sex effects on the pharmacokinetics of linezolid". European Journal of Clinical Pharmacology 57 (11): 793–797. ISSN 0031-6970. PMID 11868801. doi:10.1007/s00228-001-0380-y.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  94. Buck ML (2003). "Linezolid use for resistant Gram-positive infections in children" (PDF). Pediatric Pharmacotherapy 9 (6). Pridobljeno dne 2009-06-08.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  95. Lovering AM, Le Floch R, Hovsepian L; et al. (2009). "Pharmacokinetic evaluation of linezolid in patients with major thermal injuries". Journal of Antimicrobial Chemotherapy 63 (3): 553–9. ISSN 0305-7453. PMID 19153078. doi:10.1093/jac/dkn541.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  96. Skripkin E, McConnell TS, DeVito J; et al. (2008). "Rχ-01, a new family of oxazolidinones that overcome ribosome-based linezolid resistance" (Free full text). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 52 (10): 3550–7. ISSN 0066-4804. PMC 2565890. PMID 18663023. doi:10.1128/AAC.01193-07.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  97. Swaney SM, Aoki H, Ganoza MC, Shinabarger DL (December 1, 1998). "The oxazolidinone linezolid inhibits initiation of protein synthesis in bacteria". Antimicrobial Agents and Chemotherapy 42 (12): 3251–5. ISSN 0066-4804. PMC 106030. PMID 9835522. 
  98. Colca JR, McDonald WG, Waldon DJ; et al. (2003). "Cross-linking in the living cell locates the site of action of oxazolidinone antibiotics". Journal of Biological Chemistry 278 (24): 21972–9. ISSN 0021-9258. PMID 12690106. doi:10.1074/jbc.M302109200.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  99. Ippolito JA, Kanyo ZF, Wang D; et al. (2008). "Crystal structure of the oxazolidinone antibiotic linezolid bound to the 50S ribosomal subunit". Journal of Medicinal Chemistry 51 (12): 3353–6. ISSN 0022-2623. PMID 18494460. doi:10.1021/jm800379d.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  100. Wilson DN, Schluenzen F, Harms JM, Starosta AL, Connell SR, Fucini P (2008). "The oxazolidinone antibiotics perturb the ribosomal peptidyl-transferase center and effect tRNA positioning" (Free full text). Proceedings of the National Academy of Sciences 105 (36): 13339–44. ISSN 0027-8424. PMC 2533191. PMID 18757750. doi:10.1073/pnas.0804276105.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  101. Tsiodras S, Gold HS, Sakoulas G; et al. (2001). "Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus". The Lancet 358 (9277): 207–8. ISSN 0140-6736. PMID 11476839. doi:10.1016/S0140-6736(01)05410-1.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  102. Jones RN, Kohno S, Ono Y, Ross JE, Yanagihara K (2009). "ZAAPS International Surveillance Program (2007) for linezolid resistance: results from 5591 Gram-positive clinical isolates in 23 countries". Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 64 (2): 191–201. ISSN 0732-8893. PMID 19500528. doi:10.1016/j.diagmicrobio.2009.03.001.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  103. Hope R, Livermore DM, Brick G, Lillie M, Reynolds R (2008). "Non-susceptibility trends among staphylococci from bacteraemias in the UK and Ireland, 2001-06". Journal of Antimicrobial Chemotherapy 62 (Suppl 2): ii65–74. ISSN 0305-7453. PMID 18819981. doi:10.1093/jac/dkn353.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  104. Auckland C, Teare L, Cooke F; et al. (2002). "Linezolid-resistant enterococci: report of the first isolates in the United Kingdom". Journal of Antimicrobial Chemotherapy 50 (5): 743–6. ISSN 0305-7453. PMID 12407134. doi:10.1093/jac/dkf246.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  105. 105,0 105,1 Scheetz MH, Knechtel SA, Malczynski M, Postelnick MJ, Qi C (2008). "Increasing incidence of linezolid-intermediate or -resistant, vancomycin-resistant Enterococcus faecium strains parallels increasing linezolid consumption" (Free full text). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 52 (6): 2256–9. ISSN 0066-4804. PMC 2415807. PMID 18391028. doi:10.1128/AAC.00070-08.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  106. Schumacher A, Trittler R, Bohnert JA, Kümmerer K, Pagès JM, Kern WV (2007). "Intracellular accumulation of linezolid in Escherichia coli, Citrobacter freundii and Enterobacter aerogenes: role of enhanced efflux pump activity and inactivation" (Free full text). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 59 (6): 1261–4. ISSN 0305-7453. PMID 16971414. doi:10.1093/jac/dkl380.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  107. Saager B, Rohde H, Timmerbeil BS; et al. (2008). "Molecular characterisation of linezolid resistance in two vancomycin-resistant (VanB) Enterococcus faecium isolates using Pyrosequencing". European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases 27 (9): 873–8. ISSN 0934-9723. PMID 18421487. doi:10.1007/s10096-008-0514-6.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  108. Besier S, Ludwig A, Zander J, Brade V, Wichelhaus TA (2008). "Linezolid resistance in Staphylococcus aureus: gene dosage effect, stability, fitness costs, and cross-resistances" (Free full text). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 52 (4): 1570–2. ISSN 0066-4804. PMC 2292563. PMID 18212098. doi:10.1128/AAC.01098-07.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  109. Feng J, Lupien A, Gingras H; et al. (2009). "Genome sequencing of linezolid-resistant Streptococcus pneumoniae mutants reveals novel mechanisms of resistance". Genome Research 19 (7): 1214–23. ISSN 1088-9051. PMC 2704432. PMID 19351617. doi:10.1101/gr.089342.108.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  110. Lincopan N, de Almeida LM, Elmor de Araújo MR, Mamizuka EM (2009). "Linezolid resistance in Staphylococcus epidermidis associated with a G2603T mutation in the 23S rRNA gene". International Journal of Antimicrobial Agents 34 (3): 281–2. ISSN 0924-8579. PMID 19376688. doi:10.1016/j.ijantimicag.2009.02.023.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  111. Liakopoulos A, Neocleous C, Klapsa D; et al. (2009). "A T2504A mutation in the 23S rRNA gene responsible for high-level resistance to linezolid of Staphylococcus epidermidis". Journal of Antimicrobial Chemotherapy 64 (1): 206–7. ISSN 0305-7453. PMID 19429927. doi:10.1093/jac/dkp167.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  112. Lawrence KR, Adra M, Gillman PK (2006). "Serotonin toxicity associated with the use of linezolid: a review of postmarketing data". Clinical Infectious Diseases 42 (11): 1578–83. ISSN 1058-4838. PMID 16652315. doi:10.1086/503839.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  113. Huang V, Gortney JS (2006). "Risk of serotonin syndrome with concomitant administration of linezolid and serotonin agonists". Pharmacotherapy 26 (12): 1784–93. ISSN 0277-0008. PMID 17125439. doi:10.1592/phco.26.12.1784.  Neznan parameter |month= ni upoštevan (pomoč)
  114. Waknine, Yael (September 5, 2008). "FDA Safety Changes: Mirena, Zyvox, Orencia". Medscape. Pridobljeno dne 2008-09-06.  Freely available with registration.
  115. Stalker DJ, Jungbluth GL (2003). "Clinical pharmacokinetics of linezolid, a novel oxazolidinone antibacterial". Clinical Pharmacokinetics 42 (13): 1129–40. ISSN 0312-5963. PMID 14531724. doi:10.2165/00003088-200342130-00004. 
  116. "Pfizer agrees record fraud fine". BBC News. September 2, 2009. Pridobljeno dne 2009-09-12. 
  117. Harris, Gardiner (September 2, 2009). "Pfizer pays $2.3 billion to settle marketing case". The New York Times. Pridobljeno dne 2009-09-12.