Diseminirani plazmacitom

Diseminirani plazmacitom
Plasmacytoma ultramini1.jpg
Mikroskopski preparat plazmacitoma, ki kaže nakopičene plazmocitomske celice[a]
Klasifikacija in zunanji viri
MKB-10C90.0
MKB-9203.0
ICD-O:M9732/3
OMIM254500
DiseasesDB8628
MedlinePlus000583
eMedicinemed/1521
MeSHD009101

Diseminírani plazmocitóm (v tujini znan kot multípli mielóm[1][b] in kot Kahlerjeva bolezen[c]) je maligna novotvorba oz. maligni tumor limfocitov B, ki so skoraj dosegli zrelost plazmatk, odgovornih za tvorbo protiteles. Take celice imenujemo plazmocitomske celice. Pri diseminiranemu plazmocitomu se te celice kopičijo v kostnem mozgu, kjer izpodrivajo normalne krvne celice, pri večini primerov pa te celice v velikih količinah izločajo še nenormalna protitelesa ali njihove lahke verige; nenormalna protitelesa in njihove lahke verige označujemo s skupnim imenom M proteini oz. mielomski proteini.[4][5]

Bolezen se najpogosteje kaže z bolečino na prizadetih kosteh, povišano ravnjo kalcija v krvi (hiperkalciemijo), slabokrvnostjo (anemijo), odpovedjo ledvic in pogostimi okužbami.[4] Diseminirani plazmocitom je bolezen starejših ljudi, najpogosteje se pojavlja med 60. in 70. letom, nekoliko pogostejši je pri moških.[4][6]

Diagnoza temelji na dokazovanju M proteinov v serumu ali urinu z elektroforezo, izvidu citološkega punktata ali biopsije kostnega mozga ter dokazovanju litičnih sprememb (lezij) v kosteh s slikovnimi preiskavami. Zdravljenje simptomatskih bolnikov je sestavljeno specifičnega, proti plazmocitomu usmerjenega zdravljenja (tj. kemoterapije), ter podpornega zdravljenja (npr. zdravljenje hiperkalciemije in slabokrvnosti).[4][7]

Patofiziologija

Rentgenski posnetek levega zgornjega uda, ki kaže številne osteolitične lezije na koželjnici, podlahtnici in nadlahtnici; vidna sta tudi patološka zloma na distalnemu in proksimalnemu deli podlahtnice.

Vzroka za nastanek diseminiranega plazmocitoma ne poznamo, vendar se med možnimi vzroki omenjajo kromosomske in genetske napake, sevanje in kemikalije.[4]

Najpogosteje se pojavi v rdečem kostnem mozgu aksialnega skeleta, tj. hrbtenice, medenice, reber in lobanje, pa tudi stegnenice. Širjenje plazmocitomske mase ter izločanje citokinov, ki aktivirajo osteoklaste, povzroči razgradnjo lokalne kostnine, kar se na slikovnih preiskavah kaže kot osteolitična lezija. Poleg tega se zaradi pospešene razgradnje kostnine sprošča kalcij, kar vodi do hiperkalciemije, tj. do porasta ravni kalcija v krvi.[4][8]

Diseminirani plazmacitom se vedno razvije iz predmalignega stanja, ki mu pravimo monoklonski imunoglobulin nedoločenega pomena (MINP), pri katerem so v laboratorijskih izvidih vidne nekoliko povišane vrednosti M proteinov, vendar je delež plazmocitomskih celic manjši od 10 %, opredeljujočih dejavnikov za plazmacitom ali druge novotvorbe limfocitov B ter amiloidozo pa ni prisotnih.[9] Tveganje za preobrazbo MINP v diseminirani plazmacitom znaša približno 1 % na leto.[10] Pri več kot polovici primerov plazmocitomskih celic, ki izločajo M proteine, gre za imunoglobuline IgG, pri petini gre za imunoglobuline IgA, le redko pa izločajo imunoglobuline IgD, najredkeje pa izločajo IgM, IgE[11] ter dva različna razreda imunoglobulinov.[4][12] Približno 40 % plazmocitomskih celic, ki izloča bodisi IgG bodisi IgA, izloča hkrati še lahke verige imunoglobulinov, tj. verige kapa (κ) in lambda (λ), ki jih imenujemo Bence Jonesove beljakovine, 15 % celic pa izloča samo lahke verige (t. i. Bence Jonesov plazmacitom). Celice izločajo samo eno zvrst lahkih verig, zaradi česar se spremeni količinsko razmerje med zvrstema verig.[4][12] Pri približno 1 % bolnikov plazmocitomske celice proizvajajo monoklonske imunoglobuline, vendar jih ne izločajo v kri; gre za nesekretorno obliko plazmacitoma, pri kateri je okrnjeno ledvično delovanja redkejše, delež normalnih imunoglobulinov pa je višji.[12]

Zaradi neposrednih učinkov Bence Jonesovih beljakovin na tubulne celice, poapnitve ledvic (nefrokalcinoze) zaradi hiperkalciemije ter sekundarne amiloidoze (odlaganja netopnih beljakovinskih skupkov) se pojavi odpoved ledvic. Ta je deloma vzrok za slabokrvnost, saj ledvice tvorijo hormon eritropoetin, ki spodbuja nastajanje rdečih krvničk (eritropoezo), deloma pa je to posledica zavrtja tvorbe celic zaradi razraščanja tumorja v kostnem mozgu. Sekundarna amiloidoza se pojavi pri 10–25 % primerov, predvsem pri izločanju verig lambda.[4][8]

Veliko količina protiteles v krvi poveča njeno viskoznost, kar povzroči t. i. sindrom hiperviskoznosti krvi, ki se kaže z motnjami krvnega obtoka in strjevanja krvi. Motnje v strjevanju krvi so torej posledica motenega delovanja krvnih ploščic (trombocitov), ki so obloženi s protitelesi ter medsebojnih vplivov med protitelesi in dejavniki (faktorji) strjevanja I, II, V, VII in VIII, dodatno pa k temu prispeva trombocitopenija (zmanjšano število trombocitov) zaradi spodrivanja tumorske mase v kostnem mozgu.[8]

Povečana dovzetnost za okužbe je v glavnem posledica spodrivanja normalnih belih krvničk v kostnem mozgu, kar privede do nevtropenije (zmanjšanja števila nevtrofilcev), ki so bistven del nespecifičnega imunskega odziva) in zmanjšanja števila normalnih plazmatk. Plazmocitomske celice namreč izločajo le monoklonska protitelesa,[d] ki so neučinkovita proti patogenim mikrobom, kar pojasni paradoksno oslabljeno specifično imunost navkljub velikemu število protiteles.[8] Večina mikrobov, ki povzročijo okužbe, so enkapsulirane bakterije, kar sovpada z oslabljeno specifično imunostjo s protitelesi.[13]

Klinična slika

Med najpogostejša mesta pojava diseminiranega plazmocitoma spada rdeči kostni mozeg hrbteničnih vretenc.

Najpogostejši znaki diseminiranega plazmocitoma so vztrajajoča bolečina v kosteh, predvsem v predelu križa in prsnega koša, odpoved ledvic ter ponavljajoče se okužbe. Veliko bolnikov je sicer odkritih na osnovi rutinskih laboratorijskih preiskavah, ki pokažejo povišane vrednosti beljakovin v krvi ali urinu. Pogosti so patološki zlomi kosti, sesedanje hrbteničnih vretenc pa lahko utesni hrbtenjačo ter povzroči ohromitev nog (paraplegijo).[14]

Najpogostejše okužbe so pljučnice ter pielonefritisi (gnojna vnetja ledvic). Pljučnice najpogosteje povzročajo pnevmokoki (S. pneumoniae), zlati stafilokoki (S. aureus) in Klebsiella pneumoniae, medtem kot pielonefritise najpogosteje povzročajo E. coli ter drugi gramnegativne bakterije. Virusne in glivične okužbe kot posledica kemoterapije so nekoliko redkejše in se pojavljajo predvsem v začetnih fazah kemoterapije.[13]

Pri nekaterih bolnikih prevladuje klinična slika slabokrvnosti (omotičnost, utrujenost, bleda koža in sluznice, občutek težjega dihanja, hiperdinamični krvni obtok), pri nekaterih pa se kaže simptomatika hiperkalciemije (slabost, bruhanje in bolečine v trebuhu, psihiatrične motnje, predvsem depresija, povečano odvajanje vode (poliurija) in žeja) in/ali sindroma hiperviskoznosti krvi (krvavitve na koži in sluznicah, motnje zavesti, glavobol, šumenje v ušesih, motnje vida, prizadetost obkrajnih živcev oz. periferna nevropatija).[14][8]

Diagnoza

Na diseminirani plazmocitom se posumi pri bolnikih, starejših od 40 let, s stalno prisotno bolečino, še posebej ponoči ter v mirovanju, drugo tipično simptomatiko (npr. ponavljajoče se okužbe in slabokrvnost) ali na podlagi nerazložljivih izvidov laboratorijskih preiskav, kot so povišane vrednosti beljakovin v krvi ali urinu, hiperkalciemija, slabokrvnost, porast dušikovih retentov (sečnine in kreatinina) ter zmanjšanje glomerulne filtracije (oGF), ki kažejo na odpoved ledvic.

Diagnostična merila

Simptomatsko bolezen ločimo[e] od asimptomatske po deležu klonskih plazmatk, ki mora biti večji od 10 %, okvari tarčnih organov ter po označevalcih malignosti. Okvaro tarčnih organov si lahko zapomnimo po kratici HALO, ki pomeni hiperkalciemija (kalcij v serumu več kot 2,75 mmol/L), anemija (vrednost hemoglobina manj kot 100 g/L), ledvično popuščanje (oGF manj kot 40 ml/min ali kreatinin v serumu večji kot 173 mmol/L) ter osteolize, ugotovljene s slikovnimi preiskavami (pri deležu klonskih plazmatk, manjšim od 10 %, mora biti prisotnih več kot ena sprememba). Malignost označujejo delež plazmatk, večji od 60 %, količnik med lahkimi verigami, ki mora biti večji od 100, koncentracija prizadete verige pa večja od 100 mg/L ter več kot ena sprememba, ugotovljena z MRI, ki mora biti večja od 5 mm.[15]

Laboratorijske preiskave

Elektroforeza seruma pri diseminiranemu plazmocitomu pokaže povišane vrednosti gama globulinov, kamor spadajo imunoglobilini, tj. protitelesa.

Med osnovne laboratorijske preiskave pri multiplem mielomu spada celotna krvna slika, ocena delovanja ledvic (dušikovi retenit in ocena glomerulne filtracije) in določitev kalcija, laktatne dehidrogenaze (LDH) in sečne kisline v serumu ter sedimentacije eritrocitov. Presejalna metoda za ugotavljanje monoklonskih imunoglobulinov (MIg) v serumu ali urinu je elektroforeza, s katero lahko določimo tudi koncentracijo teh beljakovin v serumu. Vedno bolj se uveljavlja določanje prostih lahkih verig v serumu ter določanje razmerja med verigami κ in λ, lahko pa se jih določi neposredno v urinu s 24-urnim zbiranjem tega ali posredno z izračunom razmerja med monoklonskimi imunoglobulini in kreatininom. Za napoved bolezni sta pomembni koncentraciji albuminov ter beta-2 mikroglobulina v serumu, kar je pomembno za prognozo bolezni.[16][14]

Krvna slika lahko pokaže normocitno in normokromno slabokrvnost (tj. rdeče krvničke normalne oblike in barve z normalno koncentracijo hemoglobina), nevtropenijo in/ali trombocitopenijo. Sedimentacija eritrocitov je lahko pospešena, navadno več kot 100 mm/h, še posebej pri plazmacitomih, ki izločajo IgG in IgA, medtem ko je pri Bence Jonesonovih plazmacitomih običajno normalna.[8] Ob pospešeni sedimentaciji eritrocitov najdemo tudi skupke 3–12 eritrocitov, zlepljenih v obliki svežnjev; te skupke imenujemo rouleau.[f] Pogosto so zvišani tudi dušikovi retenti, sečna kislina ter LDH.[14] Hiperkalciemija je prisotna pri desetini bolnikov.[14]

Analiza kostnega mozga

Plazmocitomske celice (barvanje po May-Grünwald-Giemsi)
Russelova in Dutcherjeva telesca (rdeče obarvane okrogle strukture)

Analiza tankoigelne punkcije kostnega mozga lahko zadošča za diagnozo, vendar priporočajo biopsijo kostnega mozga, s katero se lahko bolje oceno stopnjo infitracije (vdiranja) tumorja v okolice ter je izhodišče za kasnejšo oceno uspešnosti zdravljenja.[6] Pri plazmacitomu je v kostnem mozgu (ponavadi) prisotnih več kot 30 % plazmocitomskih celic. Te se od normalnih, zrelih plazmatk ločijo po rahlejši in svetlejši citoplazmi sivomodre barve, jedrca so običajno večja in svetlejša, v citoplazmi nekaterih celicah lahko najdemo t. i. Russelova telesca, ki so sestavljena iz sprijetih imunoglobulinov (zaradi česar se intenzivno barvajo z eozinom).[8] Sorodna njim so Dutcherjeva telesca, ki so dejansko deli citoplazme s sprijetimi imunoglobulini, ki so uvihani (invaginirani) v jedro celice.[17]

Imunofenotipizacija pokaže, da plazmocitomske celice izgubijo antigena CD19 in CD20, pridobijo pa CD38[18] in CD138.[8] Enake antigene najdemo tudi pri plazmocelularni levkemiji,[8] vendar rakave celice pri levkemiji pogosteje izražajo CD20 in so negativne za antigene CD56, CD 117 ter HLA-DR.[18] Kromosomske nepravilnosti najdemo pri 30–40 %, pri napredovanju bolezni tudi do 70 % bolnikov. Po priporočilu Evropske mielomske mreže so ključne citogenetske spremembe določene translokacije med 4. in 14. ter 14. in 16. kromosomom (t(4;14), t(14;16)), delecija na krajši ročici 17. kromosoma (17p13) ter nenormalnosti na 1. kromosomu (1q21+ in del(1p)), po nekaterih virih pa so neugodne spremembe tudi delecija daljše ročice 7. kromosoma (del(7q)), ki je povezana z neodzivnostjo na zdravljenje s citostatiki, ter translokacija med 14. in 20. kromosomom (t(14;20)) in delna delecija na daljši ročici 13. kromosoma (del(13q14)).[19]

Slikovne preiskave

CT glave pokaže osteolitično spremembo v levi senčnici (rdeči puščici), ki utesnjuje obrazni živec in posledično povzroča ohromitev levega ustnega kota; zelena puščica kaže normalno strukturo kosti v desni senčnici.

Rentgensko slikanje (RTG) skeleta je zlati standard za oceno prizadetosti kosti. Naredimo t. i. plazmacitomsko serijo, pri kateri slikamo lobanjo v stranski projekciji, celotno hrbtenico v dveh projekcijah ter nadlahtnici, prsni koš (tj. praktično rebra), medenico in gornjo tretjino stegnenic v sprednji (AP) projekciji.[20][12][21] Za natančnejši prikaz sumljivih sprememb na kosteh se uporablja računalniška tomografija (CT), ki je tudi zlati standard za ocenjevanje stabilnosti sesedenih vretenc in ugotavljanje grozečih zlomov. V zadnjem času se namesto plazmocitomske serije uporablja CT celega telesa z majhnim odmerkom sevanja, ki bolje pokaže zgodnje osteolitične spremembe.[20] Oceno prizadetosti mehkih tkiv omogoča magnetnoresonančno slikanje (MRI), kar je uporabno predvsem pri oceni morebitne utesnitve hrbtenjače.[20] Pozitronska emisijska tomografija (PET) omogoča prikaz tako skeletne kot zunajkostne oz. ekstramedularne razširjenosti in s tem boljšo izhodiščno oceno ter boljše spremljanje zdravljenja, vendar je težko dostopna.[20]

V eni od slovenskih študij je bilo v obdobju enega leta zajetih 77 bolnikov z diseminiranim plazmocitomom, pri katerih se je ocenjevalo skeletna prizadetost s slikovnimi preiskavami. Osteoporoza in osteopenija je bila ugotovljena pri četrtini bolnikov, osteolitične spremembe pri 17 %, bolezenski prelomi oz. patološke frakture pri 35 %, pri drugi četrtini pa ni bilo ugotovljenih nobenih sprememb na okostju.[22]

Zdravljenje

Pred zdravljenjem je treba opredeliti bolnikove klinične in osebnostne lastnosti ter izključiti asimptomatsko oz. indolentno ter solitarno[g] obliko in MINP, ki ne potrebujejo sistemskega zdravljenja, ekstramedularna oblika pa je pomembna pri upoštevanju uspešnosti zdravljenja. Zdravljenje v grobem ločimo na specifično, se pravi proti plazmacitomu usmerjeno zdravljenje oz. kemoterapijo, ter podporno oz. simptomatsko zdravljenje, kot je zdravljenje slabokrvnosti (anemije). Sámo usmerjeno zdravljenje ločimo še na indukcijsko, uvodno oz. začetno ter konsolidacijsko (nadaljevalno) zdravljenje, po potrebi mu sledi vzdrževalno zdravljenje. Temelj zdravljenja je trenutno avtologna presaditev krvotvornih matičnih celic (PKMC) oz. presaditev bolnikovih lastnih celic, kar pa ni vedno mogoče glede na bolnikovo klinično stanje in starost. Tako je smiselno ločevanje na bolnike, ki so primerni za zdravljenje s PKMC, in bolnike, ki za to niso primerni.[24]

Zdravljenje s PKMC

Zdravljenje brez PKMC

Ponovitev bolezni

Simptomatsko zdravljenje

Uspešnost zdravljenja in prognoza

Uspešnost zdravljenja praviloma ocenjujemo na podlagi koncentracije MIg v serumu ali izločanja v urinu. Metoda sicer ni primerna pri približno 10 % bolnikov, saj je že ob pričetku zdravljenja njihova koncentracija MIg na meji občutljivosti preiskave, zato v tem primeru določamo proste lahke verige (PLV) v serumu. Če tudi ta metoda ne zadostuje, preostane samo še spremljanje deleža plazmocitomskih celic.[16][h]

Tako ločimo popolni odgovor (angl. complete response, CR), zelo dober delni odgovor (angl. very good partial response, VGPR), delni odgovor (angl. partial response, PR), napredovanje bolezni (angl. progressive disease, PD) in stabilno bolezen (angl. stabile disease, SD), pri čemer so potrebne dve zaporedne meritve kazalcev. Sledeča tabela prikazuje kriterije za opredelitev odgovorov.[26]

Odgovor Merila odgovora
Popolni odgovor (CR) ⦁ MIg ne smejo biti prisotni v serumu ali urinu, alternativno mora biti količnik PLV normalen
⦁ ekstramedularni infiltrati ne smejo biti prisotni
⦁ v kostnem mozgu ne sme biti več kot kot 5 % plazmatk
Zelo dober delni odgovor (VGPR) ⦁ koncentracija MIg v serumu se mora zmanjšati za vsaj 90 % ali pa mora biti koncentracijah v urinu manj od 100 mg/24 ur
⦁ alternativa je več kot 90 % zmanjšanje razmerje med prizadeto in neprizadeto PLV
Delni odgovor (PR) ⦁ koncentracija MIg se mora zmanjšati za polovico, PLV pa za 90 % oz. na manj kot 200 mg/24 ur
⦁ če so MIg nemerljivi, mora biti razmerje med PLV manj kot 50 %
⦁ če so tudi PLV nemerljive, se mora delež plazmatk v kostnem mozgu zmanjšati za polovico (pri čemer mora biti izhodiščni delež več kot 30 %)
⦁ velikost morebitnih ekstramedularnih infiltratov se mora zmanjšati za več kot polovico
Napredovanje bolezni (PD) ⦁ 25 % porast kazalcev od najnižje vrednosti, pri čemer morajo biti absolutni porasti:
  – več kot 5 g/L za MIg v serumu
  – več kot 200 mg v 24-urnem urinu za PLV
  – 10 % porast deleža plazmatk
  – pri ocenjevanju relevantnosti 25 % dviga količnika med PLV mora biti absolutni porast več kot 100 mg
⦁ pojav novih kostnih ali ekstramedularnih sprememb oz. povečanje že obstoječih sprememb
⦁ pojav hiperkalciemije ob izključitvi drugih vzrokov
Stabilna bolezen (SD) ⦁ odsotnost meril za prej naštete odgovore

Uspešnost zdravljenja se ocenjuje na rednih kontrolah v razmikih od 1–2 mesecev. Stanje asimptomatskih bolnikov spremljamo na 3 mesece.[16]

Diseminirani plazmacitom je neozdravljiva bolezen, vendar je potek različen. Pri nekaterih bolnikih je potek počasen in živijo tudi več kot 10 let, medtem ko nekateri navkljub zdravljenju umrejo že po nekaj mesecih ali celo tednih. Za napoved bolezni uporabljamo mednarodni sistem za razvrščanje v stadije (angl. International Staging System, ISS), kjer sta neodvisna napovedna dejavnika koncentracija albuminov in beta-2 mikroglobulina v serumu. V zadnjih letih uporabljamo dodelan sistem, kjer se upošteva tudi neugodne citogenetske spremembe, predvsem t(4;14), del17p, del17p13 in amp1q21.[16] Tako ločimo tri skupine, in sicer skupino z majhnim, srednjim in visokim tveganjem, mediane preživetja pa so <10 let, 7 let in 2 leti.[27]

Opombe

  1. Barvanje s hematoksilinom in eozinom
  2. Slovenski medicinski slovar kot sopomenko za diseminirani plazmocitom navaja tudi multipli plazmacitom.[2]
  3. Poimenovana po Ottu Kahlerju, avstrijskemu zdravniku in patologu[3]
  4. V tukajšnjem primeru je izraz monoklonska protitelesa strogo mišljen le za protitelesa, ki so usmerjena samo proti enemu antigenu in enemu epitopu ter so produkt rakavih celic. Načrtno izdelana monoklonska protitelesa se v medicini sicer uporabljajo kot biološka zdravila za zdravljenje rakavih obolenj ter avtoimunskih bolezni.
  5. Po priporočilih Mednarodne delovne skupine za mielom, IMWG.
  6. Rouleau najdemo tudi pri nekaterih drugih boleznih, kot so sladkorna bolezen, nekateri raki, bolezni vezivnega tkiva ter vnetja.
  7. Solitarna oblika pomeni, da je prisotno samo eno žarišče plazmocitomskih celic, slikovne preiskave pa ne pokažejo sprememb na okostju nikjer drugje, delež teh celic je manjši od 10 % glede na biopsijo, drugih opredeljujočih znakov (hiperkalciemija, anemija in ledvično odpovedovanje) pa ni prisotnih.[23]
  8. Izhodiščne vrednosti MIg v serumu morajo biti ≥10 g/L, v urinu ≥200 mg/dan, za PLV v serumu ≥100 mg in nenormalen količnik (ob odsotnosti hude ledvične bolezni), delež plazmocitomskih celic oz. klonov plazmatk pa mora biti ≥30 %.[25]

Sklici

  1. Bošnjak D, Zver S. (2011). Diseminirani plazmocitom: kaj je to?. Ljubljana: Društvo bolnikov z limfomom, str. 130. ISBN 978-961-93143-0-2
  2. "Plazmacitom". Slovenski medicinski slovar. Pridobljeno 23.2.2016.
  3. Kahler O. (1889). "Zur Symptomatologie des multiplen Myeloms. Beobachtung von Albumosurie". Prager medicinische Wochenshrift 14: 33–5.  (nemško)
  4. 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 4,5 4,6 4,7 4,8 Porter, Kaplan s sod.; 2011, str. 1029.
  5. Černelč, 2011, str. 1331.
  6. 6,0 6,1 Zver, Mlakar, 2015, str. 336.
  7. Mlakar, 2006, str. 3, 5.
  8. 8,0 8,1 8,2 8,3 8,4 8,5 8,6 8,7 8,8 Černelč, 2011, str. 1332.
  9. Zver, Mlakar, 2015, str. 335, 338.
  10. Van de Donk NWCJ s sod. (2014). "The Clinical Relevance And Management Of Monoclonal Gammopathy Of Undetermined Significance And Related Disorders: Recommendations From The European Myeloma Network". Haematologica 99: 984–96. doi:10.3324/haematol.2013.100552. 
  11. Macro M s sod. (1999). "IgE multiple myeloma". Leuk Lymphoma 32 (5-6): 597–603. PMID 10048434. 
  12. 12,0 12,1 12,2 12,3 Černelč, 2011, str. 1333.
  13. 13,0 13,1 Chapel HM, Lee M. (1994). "The use of intravenous immune globulin in multiple myeloma". Clin Exp Immunol 97 (Suppl 1): 21–4. PMC 1550368. PMID 8033429. 
  14. 14,0 14,1 14,2 14,3 14,4 Porter, Kaplan s sod.; 2011, str. 1030.
  15. Zver, Mlakar, 2015, str. 337-8.
  16. 16,0 16,1 16,2 16,3 Zver, Mlakar, 2015, str. 339.
  17. "Immunosecretory Disorders: Myeloma". University of Virginia, School of Medicine. Pridobljeno dne 29.2.2016. 
  18. 18,0 18,1 Kumar S, Kimlinger T, Morice W. (2010). "Immunophenotyping in multiple myeloma and related plasma cell disorders". Best Pract Res Clin Haematol 23 (3): 433–51. PMC 3005703. doi:10.1016/j.beha.2010.09.002. 
  19. Černelč, 2011, str. 1332-3.
  20. 20,0 20,1 20,2 20,3 Zver, Mlakar, 2015, str. 337.
  21. Mulligan ME, Chew FS. (2.3.2016). "Multiple Myeloma Imaging - Overview". Medscape. Pridobljeno dne 17.4.2016. 
  22. Todorova B, Černelč P. "Prizadetost skeleta pri bolnikih z novoodkritim diseminiranim plazmocitomom". KO za hematologijo, UKC Ljubljana. V: Knjiga povzetkov: 5. Kongres hematologov Slovenije z mednarodno udeležbo, 7.–9. april 2016, Laško, Slovenija, str. 26.
  23. Chang H. (2012). "Solitary Bone Plasmacytoma – What Every Patient Should Know". The Myeloma Beacon. Pridobljeno 2.5.2016.
  24. Zver, Mlakar, 2015, str. 339-40.
  25. Zver, Mlakar, 2015, str. 341.
  26. Zver, Mlarar, 2015, str. 342.
  27. Zver, Mlakar, 2015, str. 340.

Viri

Zunanje povezave