Главная страница

Walinomycyna
Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C54H90N6O18
Masa molowa 1111,32 g/mol
Wygląd beżowy krystaliczny proszek
Identyfikacja
Numer CAS 2001-95-8
PubChem 5649[1]
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)

Walinomycynaorganiczny związek chemiczny pochodzenia naturalnego, antybiotyk jonoforowy. Walinomycyna wykazuje wysoką selektywność kompleksowania kationu potasu K+, który może być transportowany w postaci kompleksu przez błony komórkowe[2]. Proces ten obniża naturalny potencjał elektrochemiczny komórki. Antybiotyk ten powstaje w procesach metabolicznych szczepu Streptomyces fulvissimus[3], a także innych promieniowców z rodzaju Streptomyces (patogennych dla człowieka), np. S. tsusimaensis, i innych, np. paciorkowca kałowego[4]. Biosynteza walinomycyny przez te mikroorganizmy została dokładnie przebadana i wyjaśniona[5][6]. Badania nad tym związkiem przyczyniły się do poznania mechanizmu działania jonoforów[7].

Historia

Walinomycyna jest jednym z najdokładniej przebadanych antybiotyków jonoforowych. Wyizolowana została po raz pierwszy w 1955 roku ze szczepu Strptomyces fulvissimus[3]. Berton Pressman zaobserwował udział walinomycyny w transporcie jonów przez błony biologiczne[8]. W 1964 roku Pressman wraz z Moorem wykazali, że działanie walinomycyny jest silnie związane z obecnością kationów potasu[9]. Wykazali oni, że walinomycyna rozprzęga procesy fosforylacji oksydacyjnej w obecności kationów potasu i rubidu, lecz nie w obecności kationów sodu[10][11][12]. Pressman wysnuł hipotezę, że walinomycyna wpływa na działanie pompy sodowo-potasowej − jedynego znanego w tamtych czasach sposobu transportu jonów przez błony[13]. Trzy lata później, w 1967 roku Pressman wykazał, że walinomycyna tworzy związki kompleksowe z kationami potasu i może transportować te jony przez błony komórkowe samodzielnie[7]. To przełomowe odkrycie uznawane jest za początek chemii jonoforów.

Struktura cząsteczki

Cząsteczka walinomycyny schematycznie:
HyValer − reszta kwasu hydroksywalerianowego
Lac − reszta kwasu mlekowego
Val − reszta waliny

Walinomycyna należy do grupy depsypeptydów, czyli cyklicznych oligopeptydów połączonych zarówno wiązaniami amidowymi jak i estrowymi. Cząsteczka walinomycyny składa się z trzech powtarzających się fragmentów zbudowanych z kwasu L-mlekowego, L-waliny, kwasu D-hydroksywalerianowego i D-waliny, połączonych w pierścień[2]. Łącznie w cząsteczce walinomycyny znajduje się 12 grup karbonylowych (6 amidowych i 6 estrowych).

Makrocykliczny pierścień tego depsypeptydu składa się z 36 atomów, a jego średnica w układzie płaskim jest o wiele za duża, aby kompleksować we wnętrzu kation potasu. Cząsteczka walinomycyny nie jest sztywna, lecz może ulegać znacznym zmianom konformacyjnym. Analiza rentgenowska wykazała, że walinomycyna może krystalizować w rożnych układach krystalograficznych (trójskośnym, jednoskośnym oraz rombowym) i może różnić się układem wiązań wodorowych w zależności od użytego do krystalizacji rozpuszczalnika. Ponadto w hydrofilowej wnęce walinomycyny mogą być związane wodorowo cząsteczki wody[14][15][16].

Kompleksy

Kompleks z kationem potasu

Schemat cząsteczki kompleksu walinomycyna−K+

Badania rentgenostrukturalne kompleksu walinomycyny z kationem potasu pokazały, że struktura ligandu w kompleksie zmienia się znacząco w porównaniu do struktury samego ligandu[17][18]. Proces kompleksowania kationu potasu wymusza zasadnicze zmiany konformacyjne oraz zmiany w układzie wiązań wodorowych. Walinomycyna przyjmuje tzw. „konformację piłki tenisowej” owijając się wokół kationu. Kation potasu koordynowany jest w tym kompleksie przez sześć atomów tlenu walinomycyny pochodzących od grup karbonylowych waliny, natomiast wszystkie amidowe atomy wodoru biorą udział w tworzeniu wewnątrzcząsteczkowych wiązań wodorowych. Kation potasu jest zamknięty w hydrofilowej wnęce wewnątrz cząsteczki, natomiast grupy alkilowe (izo-propylowe i metylowe) skierowane są na zewnątrz cząsteczki tworząc tzw. hydrofobową sferę zewnętrzną. Taki kształt cząsteczki kompleksu sprawia, że jest on rozpuszczalny w rozpuszczalnikach niepolarnych oraz w błonach lipidowych.

Kompleksy z innymi kationami

Badania kompleksów z innymi kationami np. z kationem sodu czy rubidu przyczyniły się do wysunięcia przez Steinrauf’a teori, która zakłada, iż proces kompleksowania kationu potasu przez cząsteczkę walinomycyny jest związany ze stopniowym zrywaniem wiązań wodorowych pomiędzy ligandem a cząsteczkami wody[18][19]. W miejsce zerwanych wiązań wodorowych pojawiają się nowe wiązania koordynacyjne wiążące kation potasu. Cząsteczki wody mogą jednak wchodzić w sferę koordynacyjną kationu.

Przeprowadzone symulacje komputerowe dynamiki molekularnej (MD) sugerują natomiast, że szybkość procesu dekompleksowania kationu nie jest związana z tworzeniem się pośredniego adduktu z wodą, jak sugerował Pressman[8], lecz właściwe ułożenie się cząsteczek kompleksu na granicy błony[20].

Stała trwałości kompleksu walinomycyny z kationem potasu jest 10 000 razy wyższa niż z kationem sodu[21][22]. Selektywność kompleksowania kationów jednowartościowych przez walinomycyny jest następująca[8][22]: Rb+ > K+ > Cs+ > Ag+ > NH+4 > Na+ > Li+.

Walinomycyna kompleksuje kationy metali drugiej grupy układu okresowego ze wzrastająca selektywnością[8]: Ba2+ > Ca2+ > Sr2+ > Mg2+.

Najnowsze badania pokazują, że jonofor ten tworzy kompleksy z dwuwartościowymi kationami metali przejściowych takimi jak[23][24]: Cu2+, Zn2+, Cd2+, Pb2+, UO2+2, Fe2+, Co2+ i Ni2+.

Obliczone stałe trwałości dla niektórych kompleksów maleją w szeregu[24]: Pb2+ > Cu2+ > UO2+2, Zn2+ > Ni2+ > Co2+, Cd2+ > Fe2+.

Mechanizm działania antybiotycznego

Schemat transportu jonów K+ i H3O+ przez walinomycynę w poprzek błony lipidowej

Wyjaśnienie mechanizmu kompleksowania kationu potasu przez walinomycynę stało się niezbędne do zrozumienia procesu transportu tego kationu przez błony i wpływu na proces fosforylacji oksydacyjnej mitochondriów. Mechanizm działania antybiotycznego walinomycyny wynika z selektywnego transportu kationów potasu przez błonę lipidową na zewnątrz komórki. Transport ten zakłóca naturalny gradient stężenia kationów K+ po obu stronach błony powodując utratę wewnątrzkomórkowego potasu i zaburzenie procesów energetycznych komórki. Początkowo wydawało się, że walinomycyna jest zdolna do kompleksowania wyłącznie kationów potasu i rubidu, jednak przypuszczenia te zostały szybko rozwiane. Jonofor ten tworzy kompleksy z kationami niemalże wszystkich litowców od litu po cez[25][26][27]. Walinomycyna wykazuje wysoką selektywność względem kationu potasu i rubidu natomiast bardzo niską względem kationu sodu, co ma zasadniczy wpływa na mechanizm jej działania bakteriobójczego[21]. Mechanizm działania walinomycyny nie jest jednak związany wyłącznie z transportem kationów K+ na zewnątrz przez błonę mitochondriów lecz równocześnie z transportem jonów hydroniowych (H3O+) w przeciwną stronę[10]. Taki transport jonów w obie strony przypomina rodzaj antyportu, nie jest to jednak transport aktywny. Badania spektroskopowe potwierdziły zdolność kompleksowania jonu hydroniowego przez walinomycynę[28].

Zastosowanie

Walinomycyna wykazuje silne działanie przeciwnowotworowe[29], przeciwgrzybicze[30], przeciwbakteryjne a nawet przeciwwirusowe[31]. Jednak, jak większość antybiotyków depsypeptydowych wykazuje wysoką toksyczność, dlatego nie może być stosowana w terapii[32][33]. Najnowsze badania in vitro dowiodły, że walinomycyna wykazuje najlepsze działanie antybiotyczne przeciw śmiertelnemu wirusowi SARS-CoV w zakażonych komórkach Vero E6. Wirus ten wywołuje zespół ostrej ciężkiej niewydolności oddechowej[34], a jego epidemia wybuchła w Chinach w 2002 roku i rozprzestrzeniła się z Dalekiego Wschodu, aż do krajów Ameryki Północnej. Walinomycyna znalazła natomiast zastosowanie w elektrodach jonoselektywnych (ISE) do wykrywania kationów potasu[35].

Zobacz też

Przypisy

Szablon:Przypisy-lista

Linki zewnętrzne

Star of life.svgZapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.

  1. Walinomycyna (CID: 5649) (ang.) w bazie PubChem, United States National Library of Medicine.
  2. a b Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p1
    BŁĄD PRZYPISÓW
  3. a b Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p2
    BŁĄD PRZYPISÓW
  4. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p3
    BŁĄD PRZYPISÓW
  5. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p4
    BŁĄD PRZYPISÓW
  6. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p5
    BŁĄD PRZYPISÓW
  7. a b Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p6
    BŁĄD PRZYPISÓW
  8. a b c d Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p7
    BŁĄD PRZYPISÓW
  9. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p8
    BŁĄD PRZYPISÓW
  10. a b Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p9
    BŁĄD PRZYPISÓW
  11. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p10
    BŁĄD PRZYPISÓW
  12. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p11
    BŁĄD PRZYPISÓW
  13. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p12
    BŁĄD PRZYPISÓW
  14. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p13
    BŁĄD PRZYPISÓW
  15. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p14
    BŁĄD PRZYPISÓW
  16. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p15
    BŁĄD PRZYPISÓW
  17. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p16
    BŁĄD PRZYPISÓW
  18. a b Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p17
    BŁĄD PRZYPISÓW
  19. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p18
    BŁĄD PRZYPISÓW
  20. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p19
    BŁĄD PRZYPISÓW
  21. a b Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p20
    BŁĄD PRZYPISÓW
  22. a b Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p21
    BŁĄD PRZYPISÓW
  23. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p22
    BŁĄD PRZYPISÓW
  24. a b Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p23
    BŁĄD PRZYPISÓW
  25. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p24
    BŁĄD PRZYPISÓW
  26. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p25
    BŁĄD PRZYPISÓW
  27. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p26
    BŁĄD PRZYPISÓW
  28. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p27
    BŁĄD PRZYPISÓW
  29. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p28
    BŁĄD PRZYPISÓW
  30. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p29
    BŁĄD PRZYPISÓW
  31. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p30
    BŁĄD PRZYPISÓW
  32. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p31
    BŁĄD PRZYPISÓW
  33. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p32
    BŁĄD PRZYPISÓW
  34. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p33
    BŁĄD PRZYPISÓW
  35. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie p34
    BŁĄD PRZYPISÓW