Главная страница

Simwastatyna
Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C25H38O5
Masa molowa 418,57 g/mol
Wygląd biały lub prawie biały, krystaliczny proszek[2]
Identyfikacja
Numer CAS 79902-63-9
PubChem 54454[3]
DrugBank DB00641[4]
Podobne związki
Podobne związki lowastatyna, mewastatyna
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC C10 AA 01
C10 BA 02
C10 BX 01
C10 BX 04

Simwastatyna (łac. Simvastatinum) – wielofunkcyjny organiczny związek chemiczny z grupy statyn, metylowa pochodna naturalnej lowastatyny. Pomimo że nie wykazuje ona aktywności biologicznej, jest jednak tzw. prolekiem, gdyż uzyskuje aktywność w wyniku procesów metabolicznych w organizmie, gdy obecny w jego strukturze pierścień laktonowy ulega hydrolizie do pochodnej zawierającej ugrupowanie hydroksykwasowe. Stosowana jest jako lek zmniejszający stężenie lipidów, ma także dodatkowe działanie plejotropowe na układ krążenia poprzez wpływ na czynność śródbłonka, stabilizację blaszek miażdżycowych, hamowanie układu krzepnięcia, stymulację układu fibrynolizy, hamowanie reakcji zapalnych oraz działanie immunomodulacyjne.

Historia

W 1959 w Instytucie Molekularnej Biologii Komórki i Genetyki Maxa Plancka odkryto enzym reduktazę HMG-CoA pełniący kluczową rolę w szlaku metabolicznym syntezy cholesterolu[11]. W latach 60. XX wieku ustalono, iż wątroba nawet przy diecie bezcholesterolowej jest w stanie zwiększyć swoją zdolność do syntezy cholesterolu w stopniu wystarczającym na pokrycie potrzeb całego organizmu[12]. W 1973 roku[12] zespół Akira Endō po przebadaniu ponad 6 tys. szczepów bakteryjnych wykazał, że substancja ML-236B (mewastatyna) wydzielana przez Penicillium citrinum ma właściwości obniżania poziomu cholesterolu oraz lipoproteiny niskiej gęstości (LDL) w surowicy zwierząt laboratoryjnych i ludzi, jednakże badania na zwierzętach wykazały jej potencjalną toksyczność. W 1978 zespół Alfreda Albertsa wyizolował z produktów fermentacji Aspergillus terreus nowy związek o zbliżonej budowie, lowastatynę. Podczas badań nad lowastatyną równolegle prowadzono badania nad jej syntetyczną pochodną MK-733, którą pod nazwą simwastatyna opatentowała firma Merck & Co. Simwastatyna została dopuszczona w 1991 przez FDA do stosowania klinicznego[13].

Badania kliniczne

Największe badania kliniczne z zastosowaniem simwastatyny[14]:

Akronim
badania
Badana populacja Miejsce publikacji Liczba
przebadanych
pacjentów
4S Pacjenci z udokumentowaną chorobą wieńcową i z podwyższonym stężeniem cholesterolu Lancet[15] 4444
CIS Młodzi mężczyźni z udokumentowaną chorobą niedokrwienna serca i hiperlipidemią European Heart Journal[16] 254
ASAP Pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią Lancet[17] 325
HPS Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka choroby wieńcowej między 40 a 80 rokiem życia z prawidłowym stężeniem cholesterolu Lancet[18] 20 536
SCAT Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca i bez zaburzeń lipidowych Circulation[19] 460
A to Z Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym JAMA[20] 4497
IDEAL Pacjenci hospitalizowani z powodu zawału serca lub po przebytym zawale JAMA[21] 8888

Budowa

Simwastatyna zbudowana jest z układu zredukowanego 1-naftolu zestryfikowanego kwasem dimetylomasłowym i zawierający boczny łańcuch zakończony pierścieniem δ-walerolaktonu. Od podobnego związku naturalnego, mewastatyny, różni się położeniem 1 grupy metylowej, a od lowastatyny dodatkową grupą metylową.

W organizmie pierścień laktonowy simwastatyny ulega hydrolizie z wytworzeniem pochodnej zawierającej łańcuch β-hydroksykwasu karboksylowego, która jest jest właściwą substancją aktywną biologicznie[22].

Mechanizm działania

Simwastatynę dostarcza się do organizmu w nieaktywnej formie laktonu (a więc proleku). Ulega on następnie aktywacji do formy czynnej, co następuje głównie w wątrobie. Ma ona postać kwasu z grupą hydroksylową, powstałego jako produkt rozpadu laktonu[23].

Proces syntezy cholesterolu przebiega w wielu etapach. Pierwszy z nich to biosynteza mewalonianu. Na początku dzięki tiolazie i syntazie HMG-CoA z reszt acetylowych przenoszonych przez koenzym A powstaje 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzym A (HMG-CoA). Związek ten jest substratem reduktazy HMG-CoA, która, wykorzystując zredukowaną postać fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADPH+H+), redukuje go do mewalonianu (stanowiącego substrat kolejnego etapu syntezy cholesterolu). Aktywność tego enzymu hamują w warunkach naturalnych kwasy żółciowe, cholesterol i sam mewalonian[24]. Jest to kluczowy w tym procesie enzym, którego aktywność ogranicza szybkość biosyntezy cholesterolu[25].

Kaskada biosyntezy donorów grup prenylowych i cholesterolu[26]. Simwastatyna hamuje syntezę mewalonianu z HMG-CoA

Mechanizm działania aktywnego metabolitu[23] simwastatyny opiera się właśnie na specyficznym, kompetytywnym i odwracalnym hamowaniu reduktazy HMG-CoA, co następuje natychmiast po wniknięciu do komórki wątrobowej[27]. Blokowanie syntezy cholesterolu powoduje spadek jego stężęnia. Cholesterol uczestniczy w regulacji ekspresji wielu genów poprzez łączenie się z białkami wiążącymi sterolowe elementy regulacyjne, SREBP[23]. Skutkiem tego jest nasilenie transkrypcji genu kodującego receptor dla lipoprotein niskiej gęstości (LDL), wzrost liczby receptorów kodowanych przez ten gen na powierzchni błony komórkowej i zwiększenie wychwytu z krwi lipoprotein niskiej oraz pośredniej gęstości. Biologicznym efektem tego mechanizmu jest rozpoczęcie działania simwastatyny po 2 tygodniach, natomiast pełny efekt występuje po 6 tygodniach od pierwszej dawki[27].

Otrzymywanie

Simwastatynę można otrzymać poprzez wprowadzenie dodatkowej grupy metylowej do dostępnej ze źródeł naturalnych lowastatyny. W tym celu opracowano i opatentowano szereg metod syntetycznych[28], które wykorzystują dwie ogólne strategie chemiczne. W pierwszej zabezpiecza się układ hydroksylaktonowy lowastatyny, a następnie przeprowadza się metylowanie pozycji C2' łańcucha bocznego za pomocą jodku metylu. Syntezę kończy usunięcie grupy blokującej i odtworzenie układu laktonowego (szczegółowy opis poniżej)[28][29].

W drugim podejściu lowastatyna jest hydrolizowana do monakoliny J zawierającej trzy grupy hydroksylowe. Po zabezpieczeniu dwóch z nich, znajdujących się w łańcuchu bocznym, poprzez selektywne sililowanie, przeprowadzana jest estryfikacja trzeciej, znajdującej się w układzie zredukowanego 1-naftolu, za pomocą chlorku 2,2-dimetylobutyrylu (CH3CH2CMe2COCl). Ostatnim etapem jest usuniecie sililowej grupy zabezpieczającej[29].

W nowszym, wydajniejszym wariancie tej metody do estryfikacji wykorzystuje się acylotransferazę uzyskaną ze zmutowanego szczepu E. coli, dzięki czemu unika się konieczności blokowania i odblokowywania grup funkcyjnych. Dodatkowym ułatwieniem jest fakt, że sól amonowa monakoliny J jest rozpuszczalna w wodzie, a produkt estryfikacji nie, dzięki czemu wypada on ze środowiska reakcji w postaci ciała stałego. Wydajność procesu estryfikacji monakoliny J wynosi ponad 97%[29].

Synteza poprzez metylowanie lowastatyny

Znanych jest szereg wariantów syntezy simwastatyny poprzez metylowanie pozycji 2' lowastatyny. Jednym z nich jest trójetapowy proces opracowany latach 90. w firmie Brantford Chemicals Inc. Przykładowa procedura rozpoczyna się od zablokowania układu hydroksylaktonowego za pomocą kwasu fenyloboronowego, PhB(OH)2, by rozbił pierścień laktonowy i utworzył nowy sześcioczłonowy ester cykliczny. Reakcję prowadzono w ochronnej atmosferze azotu w zawiesinie w toluenie ogrzewanym do wrzenia (100–105 °C) przez ok. 1 h, usuwając powstającą wodę. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyciu heksanem uzyskiwano produkt o czystości >99% z umiarkowaną wydajnością (37%)[28]:

Otrzymywanie fenyloboranu lowastatyny

W drugim etapie uzyskany fenyloboran lowastatyny poddawano reakcji z solą litową pirolidyny (czas reakcji: 4 h w ok. −50 °C) i jodkiem metylu (13 h w ok. −20 °C), stosując THF jako rozpuszczalnik. Następnie mieszaninę zakwaszano rozcieńczonym kwasem solnym i przerabiano, stosując ekstrakcję fazami wodnymi, co pozwalało uzyskać produkt – fenyloboran simwastatyny – o czystości >95% z bardzo dobrą wydajnością >98%. Dodatkowa krystalizacja w acetonitrylu podwyższyła czystość do >99% (wydajność 87%)[28]:

Metylowanie pozycji 2' fenyloboranu lowastatyny

W ostatnim etapie procedury ochronna grupa fenyloboranowa została usunięta za pomocą propano-1,3-diolu, oddestylowując produkty uboczne w 105–107 °C/0,2 mmHg przez 1 h. Produkt przerabiano w układzie toluen-woda, fazę organiczną osuszano, zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną simwastatynę oczyszczano, przemywając heptanem. Wydajność 88%[28]:

Odblokowanie simwastatyny

Właściwości

Właściwości fizyczne

Simwastatyna jest niehigroskopijnym proszkiem słabo rozpuszczalnym w wodzie (0,03 mg/ml), natomiast dobrze rozpuszczalnym w metanolu, etanolu oraz chloroformie[30][31].

Właściwości chemiczne

Podczas ekspozycji na promieniowanie słoneczne (lub naświetlaniu światłem sztucznym o zbliżonej charakterystyce) nie zostały wykryte produkty ewentualnej fotodegradacji (podobnie odporna okazała się lowastatyna)[32][22], jednak zachodzi odwracalna hydroliza pierścienia laktonowego[32]. Nie jest natomiast odporna na naświetlanie twardszym ultrafioletem o λ = 254 nm, pod wpływem którego ulega stopniowej degradacji (ok. 10%/h)[32]. W wodzie nawet bez naświetlania i w warunkach obojętnych ulega powolnej hydrolizie[32], której szybkość znacząco wzrasta w środowisku zasadowym[33].

Rodnik hydroksylowy, HO (generowany w wodzie poprzez naświetlanie światłem UV w obecności TiO2 jako katalizatora), powoduje dość szybką degradację simwastatyny[33].

Badania nad degradacją statyn prowadzone były w kontekście ich eliminacji ze ścieków komunalnych i przemysłowych, w których mogą stanowić poważne źródło zanieczyszczenia środowiska z powodu ich masowej produkcji i stosowania[33].

Farmakokinetyka

Podana doustnie wchłania się z przewodu pokarmowego w 85% i podlega efektowi pierwszego przejścia. W wyniku intensywnego metabolizmu wątrobowego simwastatyny wynoszącego powyżej 60% dostępność biologiczna wynosi 5% pod postacią aktywnych metabolitów, głównie w formie β-hydroksykwasu, który jest właściwym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po 1,3-2,4 godzinach. W około 95% wiąże się z albuminami. Czas półtrwania T0,5 wynosi 2-3 godziny. Simwastatyna jest związkiem lipofilnym, dlatego jest bardziej podatna na metabolizm z udziałem cytochromu P450 i przenika do komórki wątrobowej na drodze dyfuzji biernej[34]. Lipofilność cząsteczki ułatwia przenikanie simwastatyny do ośrodkowego układu nerwowego oraz innych narządów, co może powodować większa liczbę działań niepożądanych. Simwastatyna jest metabolizowana w wątrobie, głównie poprzez cytochrom P450 3A4[35]. Simwastatyna nie jest inhibitorem cytochromu P450[36], natomiast jest jego induktorem[37].

Metabolizm

Metabolity simwastatyny

Głównymi metabolitami simwastatyny są β-hydroksykwas i jego 6-hydroksy-, 6-hydroksymetylo- oraz 6-metylenopochodne[38].

Simwastatyna i jej główny aktywny metabolit β-hydroksykwas[39]

Zastosowania

Simwastatyna jest jedyną statyną, która posiada zarejestrowane wskazanie w celu zmniejszenia śmiertelności całkowitej u pacjentów w grupie ryzyka sercowo-naczyniowego i której przedłużona 10-letnia obserwacja w badaniu 4S jest najdłuższą opublikowaną do tej pory odległą obserwacją zastosowania statyny[14].

Wskazania

Hipercholesterolemia

  • Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie diety, kiedy reakcja na dietę lub inne niefarmakologiczne leczenie (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczająca[36].
  • Leczenie rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii jako uzupełnienie diety i innego leczenia obniżającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niewłaściwe lub niedostępne[36].

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo naczyniowego

Zmniejszenie zachorowań i umieralności na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z jawną miażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem cholesterolu, jako leczenie wspomagające, mające na celu skorygowanie innych czynników ryzyka lub uzupełnienie innej terapii zapobiegającej chorobom serca[36].

Wytyczne amerykańskie ACC/AHA 2013

American College of Cardiology (ACC) i American Heart Association (AHA) wydały w 2013 wytyczne postępowania wpływającego na stężenie cholesterolu we krwi. W dwóch grupach pacjentów zalecono leczenie o umiarkowanej intensywności (docelowe zmniejszenie LDL-C o 30–49%), do którego zaliczono także kurację simwastatyną w dawce 20–40 mg:

  • chorzy z cukrzycą w wieku 40–75 lat ze stężeniem LDL-C 70–189 mg/dl (1,8–4,9 mmol/l) bez dowodów na chorobę sercowo-naczyniową (jeżeli jednak u takiego chorego wyliczone według kalkulatora ryzyka będącego integralną częścią tych wytycznych 10-letnie ryzyko choroby układu krążenia na tle miażdżycy jest wyższe niż 7,5%, należy rozważyć leczenie intensywne);
  • osoby bez choroby sercowo-naczyniowej i bez cukrzycy, w wieku 40–79 lat, ze stężeniem LDL-C 70–189 mg/dl (1,8–4,9 mmol/l) i 10-letnim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej na tle miażdżycy wyliczonego według kalkulatora ryzyka będącego integralną częścią tych wytycznych ≥ 7,5% – należy stosować leczenie umiarkowane lub intensywne[40].

Zastosowania w trakcie badań

Działanie przeciwnowotworowe

Działanie przeciwzapalne

  • prowadzone są badania oceniające skuteczność simwastatyny w leczeniu przewlekłego zapalenia zatok opornego na standardowe metody zachowawcze oraz chirurgiczne[42].

Interakcje

Jednoczesne leczenie simwastatyną, która jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450), i jego silnymi inhibitorami powoduje wzrost jej stężenia w osoczu oraz zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Badania dotyczące interakcji leków przeprowadzono wyłącznie u dorosłych[36][43][44][45][46][47][48]:

  • Acenokumarol – jednoczesne leczenie acenokumarolem i simwastatyną może podwyższać INR, należy oznaczyć INR przed rozpoczęciem leczenia simwastatyną oraz przy każdej zmianie dawki simwastatyny, po ustaleniu się stabilnego poziomu INR można powrócić do rytmu kontroli INR ustalonego przed włączeniem lub zmianą dawki simwastatyny,
  • Amiodaron – nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 20 mg/dobę, poza przypadkami, w których korzyść kliniczna może przewyższać zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy,
  • Amlodypina – przy stosowaniu simwastatyny w dawce 40 mg/dobę nie ma zwiększonego ryzyka miopatii i rabdomiolizy, przy dawce 80 mg/dobę jest w niewielkim stopniu zwiększone,
  • Amprenawir – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy ((silny inhibitor CYP3A4),
  • Atazanawir – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4),
  • Bezafibrat – nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 10 mg/dobę,
  • Ciprofibrat – nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 10 mg/dobę,
  • Cyklosporyna – nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 10 mg/dobę[36], podczas leczenia należy monitorować poziom kinazy kreatynowej oraz poziomu cyklosporyny[49],
  • Danazol – nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 10 mg/dobę,
  • Digoksyna – jednoczesne stosowanie digoksyny i simwastatyny może powodować niewielki wzrost poziomu digoksyny (poniżej 0,3 ng/ml), jednoczesne leczenie digoksyną i simwastatyną wymaga zachowania szczególnej ostrożności,
  • Diltiazem – nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 40 mg/dobę, poza przypadkami, w których korzyść kliniczna może przewyższać zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy,
  • Efawirenz – stosowanie z simwastyną powoduje zmniejszenie osoczowej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA[50]
  • Erytromycyna – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4),
  • Etofibrat – nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 10 mg/dobę,
  • Fenofibrat – nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych[51],
  • Fenytoina – jednoczesne podawanie simwastatyny i fenytoiny może osłabiać działanie simwastatyny[50]
  • Gemfibrozyl – powoduje zwiększenie poziomu simwastatyny we krwi, nie ma dowodów, iż stosowanie simwastatyny i gemibrozylu razem powoduje wyższe ryzyko miopatii, niż przy stosowaniu każdego z tych preparatów osobno, jednak nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 10 mg/dobę,
  • Indinawir – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4),
  • Itrakonazol – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4), jednoczesne podawanie powodowało 10-krotny wzrost poziomu β-hydroksykwasu, będącego aktywnym metabolitem simwastatyny,
  • Ketokonazol – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4),
  • Klarytromycyna – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4),
  • Klofibrat – nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 10 mg/dobę,
  • Klofibryd – nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 10 mg/dobę,
  • Klopidogrel – jednoczesne stosowanie klopidogrelu i simwastatyny powoduje osłabienie antyagregacyjnego działania klopigorelu[51],
  • Kolchicyna – opisano pojedyncze przypadki występowania miopatii przy jednoczesnym stosowaniu simwastatyny i kolchicyny,
  • Kwas fusydowy – należy dokładnie monitorować pacjentów i rozważyć czasowe przerwanie stosowania simwastatyny,
  • Lopinawir – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4),
  • Nefazodon – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4),
  • Nelfinawir – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4),
  • Niacyna – jednoczesne leczenie niacyną w dawce ≥ 1 g/dobę i simwastatyną może powodować rozwój miopatii lub rabdomiolizy,
  • Propranolol – przy jednoczesnym stosowaniu simwastatyny i propranololu stwierdzano istotne zmniejszenie maksymalnego osoczowego stężenia simwastatyny i jej metabolitów, przy braku zmiany AUC, bez zmian w farmakokinetyce propranololu, kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest jasne,
  • Ryfampicyna – przy jednoczesnym stosowaniu rifampicyny i simwastatyny stężenie simwastatyny zmniejsza się o 93%, podczas długotrwałego stosowania należy monitorować poziom cholesterolu w osoczu i odpowiednio dostosowywać dawkowanie simwastatyny[50],
  • Ritonawir – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4)[50],
  • Ronifibrat – nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 10 mg/dobę,
  • Sakwinawir – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4)[50],
  • Sok grejpfrutowy – podczas stosowania simwastatyny należy unikać picia soku grejpfrutowego (ryzyko miopatii i rabdomiolizy po wypiciu 240 ml soku w godzinach porannych wzrasta 1,9 razy, natomiast po wypiciu ponad 1000 ml soku dziennie wzrasta 7 razy),
  • Symfibrat – nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 10 mg/dobę,
  • Tipranawir – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4),
  • Telitromycyna – stosowanie z simwastatyną jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (silny inhibitor CYP3A4), jednoczesne podawanie powodowało 11-krotny wzrost poziomu β-hydroksykwasu, będącego aktywnym metabolitem simwastatyny,
  • Warfaryna – jednoczesne leczenie warfaryną i simwastatyną może podwyższać INR, należy oznaczyć INR przed rozpoczęciem leczenia simwastatyną oraz przy każdej zmianie dawki simwastatyny; po ustaleniu się stabilnego poziomu INR można powrócić do rytmu kontroli INR ustalonego przed włączeniem lub zmianą dawki simwastatyny,
  • Werapamil – nie należy stosować simwastatyny w dawce wyższej niż 20 mg/dobę, poza przypadkami, w których korzyść kliniczna może przewyższać zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy.

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Przeciwwskazania

Istnieją następujące przeciwwskazania stosowania leku[36]:

  • znana nadwrażliwość na simwastatynę lub którykolwiek ze składników pomocniczych,
  • czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy,
  • ciąża i okres karmienia piersią,
  • jednoczesne podawanie silnych inhibitorów izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (itrakonazol, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, amprenawir, atazanawir, indinawir, lopinawir, nelfinawir, ritonawir, sakwinawir, tipranawir i nefazodon)

Środki ostrożności

Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy[36][52]

  • wiek ≥ 65 lat
  • płeć żeńska
  • zaburzenia czynności nerek
  • niekontrolowana niedoczynność tarczycy
  • hipoalbuminemia
  • indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych miopatiach
  • wcześniejsze występowanie objawów toksycznych w zakresie układu mięśniowego za zastosowaniu leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub fibratów
  • nadużywanie alkoholu

Przed leczeniem

Istnieją następujące następujące sytuacje kliniczne w jakich należy zachować ostrożność przed leczeniem[36][52]:

Sytuacja kliniczna Zalecane postępowanie
obecność czynników predysponujących do rabdomiolizy
  • rozważyć ryzyko terapii w stosunku do możliwych korzyści.
  • oznaczyć poziom kinazy kreatynowej przez rozpoczęciem leczenia
wcześniejsze występowanie objawów toksycznych w zakresie układu mięśniowego za zastosowaniu leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub fibratów
  • rozważyć ryzyko terapii w stosunku do możliwych korzyści.
  • oznaczyć poziom kinazy kreatynowej przez rozpoczęciem leczenia
  • jeżeli aktywność kinazy kreatynowej ponad pięciokrotnie przekracza normę, nie należy rozpoczynać leczenia

Podczas leczenia

Istnieją następujące następujące sytuacje kliniczne w jakich należy zachować ostrożność podczas leczenia[36][52]:

Sytuacja kliniczna Zalecane postępowanie
aktywność kinazy kreatynowej ponad pięciokrotnie przekraczająca normę
  • należy przerwać leczenie
podejrzenie miopatii z dowolnej przyczyny
  • należy przerwać leczenie
planowany duży zabieg chirurgiczny
  • należy przerwać leczenie na kilka dni przed zabiegiem
poważne pogorszenie stanu ogólnego pacjenta
  • należy przerwać leczenie do czasu poprawy stanu ogólnego

Działania niepożądane

Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych[53]:

Układ Działanie
niepożądane
Częstość
występowania
Układ pokarmowy bóle brzucha 2,2%
zgaga 0,5%
zaparcia 2,5%
dyspepsja 0,6%
biegunka 0,8%
wzdęcia 2,0%
nudności 1,1%
Układ nerwowy ból głowy 1,0%
Skóra wysypka 0,7%
Badania diagnostyczne CPK 5,0%
AspAT obserwowane
AlAT obserwowane
Inne astenia 0,8%

Miopatia i rabdomioliza

Miopatia jest rzadkim (w badaniu Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) na 4444 pacjentach stwierdzono tylko jeden taki przypadek[53]) powikłaniem leczenia wszystkimi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, objawiającą się bólem mięśniowym, tkliwością mięśni lub osłabieniem ich siły z towarzyszącym ponad dziesięciokrotnym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej. Miopatia czasem przechodzi w rabdomiolizę, której może towarzyszyć ostra niewydolność nerek, spowodowana wydalaniem mioglobiny w moczu.

Ryzyko miopatii w zależności od dawki jest następujące[36]:

dawka
simawastatyny
częstość
występowania
20 mg 0,03%
40 mg 0,08%
80 mg 0,61%

W pierwszym roku leczenia występuje 50% z obserwowanych przypadków miopatii, natomiast 60% z obserwowanych przypadków miopatii występuje u pacjentów z polimorfizmem pojedynczego nukleotydu w zakresie genu SLCO1B1 położonego na chromosomie 12 typu rs4149056 C[54].

Dawkowanie

Dawkowanie w różnych sytuacjach klinicznych przestawia się następująco[36][43][44][45][46][47][48]:

Osoby dorosłe

dawka początkowa maksymalna dawka korekta dawki
5-80 mg 80 mg co > 4 tygodnie

Hipercholesterolemia

Obniżenie LDL Początkowe
dawkowanie w mg
Uwagi
<45% 10–20
  • należy stosować standardową dietę niskocholesterolową
  • korekta dawki powinna być dokonywana w odstępach > 4 tygodnie
>45% 20–40

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka
dobowa
w mg
Dawkowanie w mg Uwagi
rano południe wieczór
40 0 0 40
  • leczenie uzupełniające inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL)
  • leczenie podstawowe, jeżeli takie leczenie nie jest niedostępne
80 20 20 40

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Początkowe
dawkowanie w mg
Uwagi
20-40
  • należy stosować dietę i ćwiczenia fizyczne
  • korekta dawki powinna być dokonywana w odstępach > 4 tygodnie

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowywania dawki leku.

Dzieci i młodzież

  • chłopcy powyżej I fazy dojrzewania według skali Tannera
  • dziewczęta, u których minął co najmniej 1 rok od menarche
dawka początkowa maksymalna dawka korekta dawki
10 mg 40 mg co > 4 tygodnie

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki simwastatyny u pacjentów z niewielką i umiarkowaną niewydolnością nerek:

Klirens kreatyniny Dawkowanie
30–80 ml/min

dawka bez zmian

<30 ml/min

10 mg w razie konieczności

Zaburzenia czynności wątroby

Simwastatyna jest przeciwwskazana u chorych z:

  • aktywną chorobą wątroby
  • utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, trzykrotnie przewyższające normę

W marskości wątroby simwastatyna w dawce 20-40 mg zmniejsza nadciśnienie wrotne[55].

Sposób zażywania

Simwastatyna jest podawana raz na dobę, doustnie, wieczorem razem z posiłkiem[25].

Przedawkowanie

Brakuje specyficznych danych dotyczących postępowania w przedawkowaniu simwastatyny. W opisanych przypadkach przedawkowania simwastatyny maksymalna przyjęta dawka wynosiła 3600 mg i żaden z pacjentów nie doznał trwałego uszczerbku na zdrowiu[30][56].

Leczenie przedawkowania simwastatyny jest jedynie objawowe i podtrzymujące, ze szczególnym monitorowaniem funkcji wątroby[53]. Nie ma danych dotyczących skuteczności dializoterapii w zakresie simwastatyny i jej metabolitów u ludzi[56].

Preparaty

Unia Europejska

Preparaty proste zarejestrowane w Polsce[57]

Angiolip, Apo-Simva, Corr, Egilipid, Simcovas, Simgal, Simorion, Simratio, Simvacard, Simvachol, Simvacor, Simvagamma, Simvagen, SimvaHexal, Simvastatin (różne wersje), Simvasterol, SimvaTeva, Symwastatyna (różne wersje), Vasilip, Vastan, Ximve, Zifam, Zocor

Preparaty te mają postać tabletek zawierających 5–80 mg simwastatyny.

Preparaty złożone zarejestrowane w Polsce[57]

Inegy: ezetymib 10 mg + simwastatyna 10–40 mg

Preparaty zarejestrowane w innych krajach Unii Europejskiej[58]

Bozara, Colemin, Corolin, Denan, Lipocard, Liponorm, Lodales, Medipo, Pantok, Sinvacor, Sivastin, Simvastatin Vale[59], Simvastatin Krka[60], Vacolest, Zemox, Zoco, Zocor, Zocord

Przypisy

Szablon:Przypisy-lista

Bibliografia

  • Maciej Banach, Jacek Rysz, Krzysztof J. Filipiak: Simwastatyna. Gdańsk: Via Medica, 2009. ISBN 978-83-7599-118-5.
  • Maciej Banach, Krzysztof J. Filipiak, Grzegorz Opolski: Aktualny stan wiedzy na temat statyn. Poznań: 2013. ISBN 978-83-63622-21-3.
  • Kathleen Botham, Peter A. Mayes: Synteza, transport i wydalanie cholesterolu. W: Robert K. Murray, Daryl K. Granner, Victor W. Rodwell: Biochemia Harpera ilustrowana. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2006. ISBN 978-83-200-3573-5.

Linki zewnętrzne

Star of life.svgZapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.

Szablon:Leki zmniejszające stężenie lipidów

  1. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie LWT
    BŁĄD PRZYPISÓW
  2. a b c d Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie FP9
    BŁĄD PRZYPISÓW
  3. Simwastatyna (CID: 54454) (ang.) w bazie PubChem, United States National Library of Medicine.
  4. Simwastatyna (DB00641) – informacje o substancji aktywnej (ang.). DrugBank.
  5. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie CID
    BŁĄD PRZYPISÓW
  6. a b c Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie AKRON
    BŁĄD PRZYPISÓW
  7. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie LC
    BŁĄD PRZYPISÓW
  8. Simwastatyna (nr S6196) – karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich (Merck KGaA) na obszar Polski.
  9. a b Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie SCB
    BŁĄD PRZYPISÓW
  10. a b c d Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 35.
  11. Banach, Rysz i Filipiak 2009 ↓, s. 2.
  12. a b Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Hist
    BŁĄD PRZYPISÓW
  13. Banach, Rysz i Filipiak 2009 ↓, s. 2-3.
  14. a b Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie ChSN
    BŁĄD PRZYPISÓW
  15. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie 4S
    BŁĄD PRZYPISÓW
  16. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie CIS
    BŁĄD PRZYPISÓW
  17. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie ASAP
    BŁĄD PRZYPISÓW
  18. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie HPS
    BŁĄD PRZYPISÓW
  19. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie SCAT
    BŁĄD PRZYPISÓW
  20. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie AZ
    BŁĄD PRZYPISÓW
  21. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie IDEAL
    BŁĄD PRZYPISÓW
  22. a b Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Photo
    BŁĄD PRZYPISÓW
  23. a b c Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie M
    BŁĄD PRZYPISÓW
  24. Botham i Mayes 2006 ↓, s. 283.
  25. a b Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie F
    BŁĄD PRZYPISÓW
  26. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 31.
  27. a b Banach, Rysz i Filipiak 2009 ↓, s. 5-6.
  28. a b c d e Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Metylacja
    BŁĄD PRZYPISÓW
  29. a b c Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Green
    BŁĄD PRZYPISÓW
  30. a b Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie PM
    BŁĄD PRZYPISÓW
  31. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 38.
  32. a b c d Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Piecha2010
    BŁĄD PRZYPISÓW
  33. a b c Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Piecha2010a
    BŁĄD PRZYPISÓW
  34. Banach, Rysz i Filipiak 2009 ↓, s. 8.
  35. Banach, Rysz i Filipiak 2009 ↓, s. 3-4.
  36. a b c d e f g h i j k l Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Z40
    BŁĄD PRZYPISÓW
  37. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie P450
    BŁĄD PRZYPISÓW
  38. Banach, Filipiak i Opolski 2013 ↓, s. 39.
  39. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Volta
    BŁĄD PRZYPISÓW
  40. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie AHA2013
    BŁĄD PRZYPISÓW
  41. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Rak
    BŁĄD PRZYPISÓW
  42. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Zatoki
    BŁĄD PRZYPISÓW
  43. a b Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Simorion
    BŁĄD PRZYPISÓW
  44. a b Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie S40
    BŁĄD PRZYPISÓW
  45. a b Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Simcovas
    BŁĄD PRZYPISÓW
  46. a b Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Simvagen
    BŁĄD PRZYPISÓW
  47. a b Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie SP
    BŁĄD PRZYPISÓW
  48. a b Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie ApoS
    BŁĄD PRZYPISÓW
  49. Banach, Rysz i Filipiak 2009 ↓, s. 42.
  50. a b c d e Banach, Rysz i Filipiak 2009 ↓, s. 43.
  51. a b Banach, Rysz i Filipiak 2009 ↓, s. 44.
  52. a b c Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Cholib
    BŁĄD PRZYPISÓW
  53. a b c Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Zocor2
    BŁĄD PRZYPISÓW
  54. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Gen
    BŁĄD PRZYPISÓW
  55. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Marskość
    BŁĄD PRZYPISÓW
  56. a b Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Zocor
    BŁĄD PRZYPISÓW
  57. a b Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Wykaz
    BŁĄD PRZYPISÓW
  58. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie EC-S1
    BŁĄD PRZYPISÓW
  59. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie EC-S2
    BŁĄD PRZYPISÓW
  60. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie EC-S3
    BŁĄD PRZYPISÓW