Главная страница

Acetazolamid
Wzór strukturalny Wzór przestrzenny
Wzór strukturalny Wzór przestrzenny
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C4H6N4O3S2
Masa molowa 222,25 g/mol
Wygląd biały lub prawie biały krystaliczny proszek
Identyfikacja
Numer CAS 59-66-5
PubChem 1986[1]
DrugBank DB00819[2]
Podobne związki
Podobne związki metazolamid
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC S01 EC01
Stosowanie w ciąży kategoria C

Acetazolamidorganiczny związek chemiczny, lek należący do grupy sulfonamidowych inhibitorów anhydrazy węglanowej. Do leczenia wprowadzony został w 1953 roku[3]. Jest słabym diuretykiem, jego działanie ustępuje po 3 dniach stosowania. Acetazolamid jest prekursorem sulfonamidowych leków moczopędnych, stosowanym obecnie głównie w leczeniu jaskry[5].

Historia

Horace Davenport z Harvard Medical School w latach 40. XX wieku odkrył, że bardzo duże ilości anhydrazy węglanowej znajdują się nerkach. Skłoniło to Rudolfa Höbera do wysnucia wniosku, iż niektóre skutki uboczne stosowania dużych dawek sulfonamidów, m.in. alkalizacja moczu i zwiększone jego wydalanie, wiążą się z inhibicją tego enzymu. Z kolei bostoński lekarz, William Schwartz, próbował wywołać diurezę u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, stosując w tym celu duże dawki sulfanilamidu. Próby nie przyniosły jednak większych rezultatów ze względu na poważne objawy niepożądane. Davenport, zainteresowany teorią przedstawioną przez Höbera, zaproponował współpracę nad silniejszymi inhibitorami anhydrazy węglanowej Richardowi Roblinowi – ówczesnemu pracownikowi firmy farmaceutycznej Cyanamid. Ten zsyntetyzował związek, tiofeno-2-sulfonamid, który 40-krotnie przewyższał siłą inhibicji sulfanilamid. Związek ten posłużył Davenportowi do prowadzenia dalszych badań nad anhydrazą węglanową. Opublikowana w 1949 roku przez Schwartza praca na temat jego prób z sulfanilamidem zainteresowała Roblina. Wraz z Jamesem Clappem zsyntetyzował około 20 związków – heterocyklicznych sulfonamidów – spośród których największą siłą inhibicji wyróżniał się acetazolamid[6]. Wprowadzono go do lecznictwa w 1953 roku[7]. Acetazolamid od 1956 roku wypierał z lecznictwa klinicznego diuretyki rtęciowe[8].

Mechanizm działania

Anhydraza węglanowa II, zahamowana przez acetazolamid[9]
Anhydraza węglanowa XII w połączeniu z acetazolamidem[10]

Anhydraza węglanowa jest enzymem, który katalizuje reakcję powstawania kwasu węglowego z dwutlenku węgla i wody. Acetazolamid hamuje anhydrazę węglanową w kanaliku bliższym. Dzieje się to przez oddziaływanie atomu azotu z grupy sulfonamidowej na jon cynku grupy prostetyczną enzymu. Cząsteczka acetazolamidu dodatkowo jest stabilizowana przez wiązanie wodorowe między azotem grupy sulfonamidowej i tlenem grupy hydroksyfenolowej tyrozyny 199 oraz między azotem pierścienia tiadiazolowego do tego samego atomu tlenu tyrozyny 200[11].

Hamowanie aktywności anhydrazy węglanowej prowadzi do niedoboru jonów wodorowych i wodorowęglanowych, co uniemożliwia wymianę sód–wodór. W ten sposób wywołuje zwiększone wydalanie wody, jonów sodowych i wodorowęglanowych – prowadzi to do kwasicy metabolicznej, co jest jednak w dużym stopniu zjawiskiem samoograniczającym się. Do kanalika dalszego dociera zwiększona ilość jonów sodu, co nasila wymianę Na+–K+ i następstwem czego może być hipokaliemia. Diuretyczne działanie acetazolamidu jest jednak krótkotrwałe – po 3 dniach stosowania zanikają jego właściwości moczopędne z powodu pojawienia się mechanizmów kompensacyjnych, niezależnych od anhydrazy węglanowej. Zahamowanie działania enzymu w wyrostkach rzęskowych w oku powoduje zmniejszenie ilości wytwarzanej cieczy wodnistej i spadek ciśnienia wewnątrzgałkowego. Działanie to, w przeciwieństwie do efektu moczopędnego, jest trwałe i nie ulega zmianie w przypadku długotrwałego leczenia acetazolamidem[12][13][14]. Acetazolamid jest również stosowany jako lek wspomagający w leczeniu padaczki i napadów nieświadomości. Hamowanie anhydrazy węglanowej w obrębie OUN opóźnia nieprawidłowe wyładowania neuronów. Ponadto acetazolamid zmniejsza wydzielanie płynu mózgowo-rdzeniowego[7].

Acetazolamid jest inhibitorem co najmniej czterech izoform anhydrazy węglanowej, m.in. izoformy II, XII i XIII[15][16].

Farmakokinetyka

Acetazolamid dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnie dawki 500 mg, maksymalne stężenie w osoczu lek osiąga po 1–3 godzinach. Łatwo przechodzi do wielu tkanek, m.in. do erytrocytów, nerek, wątroby, mięśni, gałki ocznej i ośrodkowego układu nerwowego[17], jak również przenika przez łożysko i do mleka matki[18]. Nie kumuluje się w organizmie[19]. Z białkami osocza wiąże się w 70-90%, a jego okres półtrwania wynosi 6–9 godzin. Nie podlega metabolizmowi, jest wydalany przez nerki w postaci niezmienionej[20].

Wskazania do stosowania

Obecnie acetazolamid nie jest stosowany ani w leczeniu nadciśnienia tętniczego, ani jako lek moczopędny. Jest jednak jednym z ważniejszych leków w leczeniu jaskry wtórnej oraz z otwartym kątem przesączania. W przypadku jaskry z zamkniętym kątem przesączania, acetazolamid stosuje się tylko w leczeniu krótkookresowym poprzedzającym operację. Krótkotrwały efekt działania acetazolamidu można wykorzystać w leczeniu stanów przebiegających z zasadowicą metaboliczną. Acetazolamid przyspiesza aklimatyzację w warunkach wysokogórskich przez przeciwdziałanie zasadowicy oddechowej, jednak jego wpływ na znoszenie objawów tej choroby jest niewielki[21][22]. Acetazolamid stosowany jest również przy obrzękach polekowych oraz obrzękach u chorych z niewydolnością serca. W padaczce grand mal, petit mal (u dzieci) oraz w napadach mieszanych acetazolamid używany jest w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi[23][24]. Alkalizacja moczu spowodowana wzrostem wydalania wodorowęglanów przez acetazolamid bywa niekiedy wykorzystywana w celu krótkotrwałego zwiększenia wydalania kwasu moczowego lub innych związków o charakterze kwaśnym[25].

Przeciwwskazania

Acetazolamid jest przeciwwskazany u chorych z[3]:

Środki ostrożności[26]

  1. W przypadku nadwrażliwości na acetazolamid wystąpić mogą objawy podobne do tych występujących po zastosowaniu sulfonamidów, a mianowicie: zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella, martwica wątroby, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna i skaza krwotoczna.
  2. W badaniach na zwierzętach wykazano teratogenne i embriotoksyczne działanie acetazolamidu. Brak przeprowadzonych badań u kobiet w ciąży. Nie zaleca się więc stosowania acetazolamidu u kobiet ciężarnych, szczególnie w I trymestrze ciąży.
  3. Acetazolamidu nie należy stosować u kobiet w ciąży, szczególnie w I trymestrze. Z uwagi na to że substancja przenika do mleka matki, nie zaleca się jego stosowania u kobiet karmiących.
  4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania acetazolamidu i kwasu acetylosalicylowego w dużych dawkach, ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich objawów ubocznych.
  5. Acetazolamid, zastosowany w dawkach większych niż zalecane, nie zwiększa diurezy, może natomiast nasilić senność i parestezje, dlatego w czasie leczenia pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów mechanicznych ani obsługiwać maszyn.
  6. Lek może nasilać istniejącą kwasicę metaboliczną. Z tego względu należy zachować ostrożność u chorych z zatorem lub rozedmą płuc.
  7. Acetazolamid może powodować zmiany stężenia glukozy we krwi. Należy wziąć to pod uwagę przy ustalaniu dawkowania insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych.
  8. Preparat powoduje alkalizację moczu.

Interakcje

Acetazolamid nasila działanie antagonistów kwasu foliowego, leków zmniejszających stężenie cukru we krwi i doustnych leków przeciwzakrzepowych. Ponadto lek zwiększa stężenie karbamazepiny, fenytoiny i prymidonu, co może być przyczyną wystąpienia ciężkich powikłań, m.in. osteomalacji. Jednoczesne stosowanie acetazolamidu z amfetaminą, atropiną lub chinidyną może nasilić ich działania niepożądane. Acetazolamid zwiększa wydalanie litu, co może osłabiać jego działanie lecznicze[26].

Działania niepożądane

Działania niepożądane występują najczęściej na początku leczenia i nie mają nasilonego charakteru. Należą do nich[26]: parestezje, zaburzenia słuchu (szum uszny) i smaku, utrata apetytu, nudności, wymioty, biegunka, częstomocz.

Rzadziej mogą się pojawić zaburzenia gospodarki elektrolitowej, kwasica metaboliczna, senność, dezorientacja, przemijająca krótkowzroczność, kamica nerkowa, reakcje anafilaktyczne. Sporadycznie może wystąpić pokrzywka, krwiomocz, cukromocz, niewydolność wątroby, porażenie wiotkie, nadwrażliwość na światło, kolka wątrobowa i/lub nerkowa[26].

Dawkowanie

Dawkowanie[27]
Droga podania Zalecana dawka
jednorazowa (g)
Zalecana dawka
dobowa (g)
Maksymalna dawka
jednorazowa (g)
Maksymalna dawka
dobowa (g)
doustnie 0,25–0,5 0,5–1,5 0,5 1,5

W przypadku jaskry, dawkowanie ustala się w zależności od wartości ciśnienia wewnątrzgałkowego. Najczęściej stosuje się[26]:

  • w jaskrze z otwartym kątem przesączania – 250 mg 1–4 razy na dobę;
  • w jaskrze wtórnej – 250 mg co 4 godziny.

W ostrych napadach tej choroby podaje się acetazolamid w dawce 250 mg 4 razy na dobę. Nie zaleca się przekraczania dziennej dawki 1000 mg[26].

Leczenie przeciwpadaczkowe rozpoczyna się od dawki acetazolamidu 250 mg 1 raz na dobę, zwiększając ją stopniowo w razie potrzeby. Optymalna dawka wynosi 375–1000 mg, tj. od 8 do 30 mg/kg mc., 1–4 razy dziennie. Maksymalna dawka dobowa dla dzieci wynosi 750 mg[26].

W leczeniu obrzęków stosuje się 250–375 mg acetazolamidu, raz na dobę, rano. Optymalny efekt moczopędny występuje wtedy, gdy lek stosuje się co drugi dzień lub przez 2 dni z jednodniową przerwą[26].

W przypadku zapobiegania wystąpieniu choroby wysokościowej, acetazolamid podaje się w dawkach 500–1000 mg na dobę, w dawkach podzielonych. Przy szybkim zdobywaniu wysokości, stosuje się 1000 mg na dobę. Acetazolamid należy zastosować 24–48 godzin przez planowaną wspinaczką[26].

Przedawkowanie

Nie odnotowano przypadku przedawkowania acetazolamidu u ludzi. Mogą wystąpić zaburzenia równowagi elektrolitowej, kwasica metaboliczna oraz zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego. W przypadku zażycia większej niż zalecana, dawki acetazolamidu, należy kontrolować stężenie elektrolitów we krwi oraz jej pH oraz wdrożyć leczenie objawowe. Jeżeli wystąpi kwasica, należy zastosować wodorowęglany. Brak swoistego antidotum. Hemodializa usuwa acetazolamid z organizmu[28].

Synteza chemiczna

Synteza chemiczna acetazolamidu rozpoczyna się od reakcji hydrazyny z tiocyjanianem amonu, w wyniku której powstaje hydrazyno-N,N-bis-tiomocznik. Związek ten poddaje się reakcji cyklizacji z fosgenem, otrzymując 2-amino-5-merkapto-1,3,4-tiadiazol, na który działa się bezwodnikiem octowym acetylującym grupę aminową. Tak powstały związek poddaje się reakcji z chlorem, a następnie z amoniakiem, otrzymując tym samym acetazolamid[29].

Schemat syntezy acetazolamidu

Preparaty

Dostępne w Polsce preparaty proste:[30]

  • Diuramid – tabletki 250 mg

Przypisy

Szablon:Przypisy-lista

Bibliografia

Szablon:Bibliografia

Star of life.svgZapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.

Szablon:Leki oftalmologiczne

  1. Acetazolamid (CID: 1986) (ang.) w bazie PubChem, United States National Library of Medicine.
  2. a b c Acetazolamid (DB00819) – informacje o substancji aktywnej (ang.). DrugBank.
  3. a b c d e Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie xPharm
    BŁĄD PRZYPISÓW
  4. a b Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie AKRON
    BŁĄD PRZYPISÓW
  5. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie pmid19525724
    BŁĄD PRZYPISÓW
  6. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Sneader
    BŁĄD PRZYPISÓW
  7. a b Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Gorczyca
    BŁĄD PRZYPISÓW
  8. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie doiB800767E
    BŁĄD PRZYPISÓW
  9. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie pmid19851004
    BŁĄD PRZYPISÓW
  10. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie pmid18618712
    BŁĄD PRZYPISÓW
  11. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie isbn3-540-65553-0
    BŁĄD PRZYPISÓW
  12. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie pmid13240156
    BŁĄD PRZYPISÓW
  13. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Kanski-1968
    BŁĄD PRZYPISÓW
  14. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie pmid18336310
    BŁĄD PRZYPISÓW
  15. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie pmid18295485
    BŁĄD PRZYPISÓW
  16. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie pmid7696263
    BŁĄD PRZYPISÓW
  17. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie pmid10951991
    BŁĄD PRZYPISÓW
  18. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie pmid6733009
    BŁĄD PRZYPISÓW
  19. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie pmid9650543
    BŁĄD PRZYPISÓW
  20. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie pmid9604855
    BŁĄD PRZYPISÓW
  21. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie pmid19115912
    BŁĄD PRZYPISÓW
  22. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie pmid19775220
    BŁĄD PRZYPISÓW
  23. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie pmid11934510
    BŁĄD PRZYPISÓW
  24. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie pmid8740334
    BŁĄD PRZYPISÓW
  25. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Kostowski
    BŁĄD PRZYPISÓW
  26. a b c d e f g h i Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie CHPL
    BŁĄD PRZYPISÓW
  27. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie FP8
    BŁĄD PRZYPISÓW
  28. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie pmid7479208
    BŁĄD PRZYPISÓW
  29. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Vardanyan
    BŁĄD PRZYPISÓW
  30. Błąd w przypisach: Błąd w składni elementu <ref>. Brak tekstu w przypisie o nazwie Wykaz
    BŁĄD PRZYPISÓW